Neurokognitive effekter af Ziprasidon: Forholdet til arbejdshukommelse og dopaminblokade

Typiske neuroleptika (dvs. haloperidol, chlorpromazin) er effektive til at lindre de positive psykotiske symptomer på skizofreni, men er mindre effektive i behandlingen af ​​negative symptomer, og der er begrænset evidens for at understøtte deres evne til at svække den kognitive dysfunktion observeret ved skizofreni (Meltzer et al. al. 1999). Den primære mekanisme, hvorigennem typiske neuroleptika opnår deres effekt, er gennem dopamin (DA) blokade, men nyere data tyder på, at DA blokade kan være forbundet med formindsket kognitiv forbedring på trods af effektiv klinisk behandling. For eksempel har vi i en nylig molekylær genetikundersøgelse vist, at forsøgspersoner med større DA-tilgængelighed viser bedre kognitiv ydeevne på en opgave med eksekutiv funktion (Malhotra et al. under tryk). DA blokade kan således interferere med potentielle kognitive forbedringer forbundet med antipsykotisk lægemiddelbehandling.

Atypiske antipsykotika har et højere 5-hydroxytryptamin-2 (5-HT2) til D2-receptorbindingsforhold end typiske midler og kan derfor være mere effektive i behandlingen af ​​kognitive svækkelser. Desværre er der begrænsede data om de kognitive egenskaber af den nye atypisk middel, ziprasidon. Ud over at have et højt 5-HT2 til D2 receptorbindingsforhold, som de andre atypiske, har ziprasidon også svage antikolinerge virkninger og minimal aktivitet på muskarine (M1), histaminerge (H1) og alpha1-adrenerge receptorer (Casey, 2001) kan også med fordel påvirke kognitive præstationer (Byerly et al., 2001). Derfor kan ziprasidon have en unik evne til at forbedre den kognitive ydeevne hos patienter med skizofreni.

Beviser fra neuropsykologi (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg, & Weinberger, 1997), hjernebilleddannelse (Buchsbaum et al., 1992) og elektrofysiologi (Shelley et al., 1996) konvergerer alle for at implicere nedsat arbejdshukommelse (WM) funktion i skizofreni. Som sådan er de neurale substrater, der subsumerer WM, det tidsmæssige informationsforløb gennem dette system, og vigtigst af alt, hvorvidt ziprasidon-intervention kan hjælpe med normalisering af funktion, er kritiske spørgsmål i skizofreniforskning. I denne undersøgelse foreslår vi at integrere:

1. En ny kognitiv elektrofysiologisk vurdering, der er specielt designet til at opdage subtile forskelle i de stadier af informationsbehandling, hvor WM-underskud bliver manifest.
2. Et topmoderne computerstyret neuropsykologisk batteri, der vurderer WM og andre kognitive domæner.
3. Positron emissionstomografi (PET) af dopamin D2 receptor belægning.

Disse metoder vil give et middel til specifikt at karakterisere virkningerne af ziprasidon på kognitiv ydeevne og dopaminblokade hos patienter med skizofreni. De primære hypoteser, der skal testes, er 1) at ziprasidon-behandling vil være forbundet med forbedringer i WM, og 2) WM-ydeevne vil være forbundet med D2-belægning hos ziprasidon-behandlede patienter.

Data vil blive indsamlet i forbindelse med et åbent, randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner effektiviteten af ​​ziprasidon med de atypiske midler, olanzapin og risperidon. Dette forsøg vil sammenligne virkningerne af ziprasidon med risperidon eller olanzapin på positive og negative psykotiske symptomer, humør og bivirkninger, samt give de første omfattende data om virkningerne af disse lægemidler på informationsbehandling, arbejdshukommelse og dopamin D2-receptorbelægning. . Disse pilotdata vil give os mulighed for at teste hypoteserne om, at 1) ziprasidon vil være forbundet med forbedringer i informationsbehandling og arbejdshukommelse. 2) ziprasidon vil være forbundet med forbedringer i psykotiske symptomer og humør. 3) ziprasidon-associerede forbedringer i kognition og adfærdssymptomer vil være mindst lige så signifikante som dem, der er forbundet med behandling med olanzapin eller risperidon. Til sidst vil vi undersøge de relative D2-belægninger af disse lægemidler ved hjælp af PET

Forsøgspersoner vil blive randomiseret til lægemiddelbehandling med ziprasidon, olanzapin eller risperidon, således at 30 forsøgspersoner vil modtage ziprasidon, og 30 vil modtage enten risperidon eller olanzapin. Patienter, der deltager i undersøgelsen med risperidon eller med en historie med risperidonbehandling inden for de seneste 6 måneder, vil blive randomiseret til enten ziprasidon eller olanzapin. Patienter, der er påbegyndt på olanzapin eller med en historie med olanzapinbehandling inden for de seneste 6 måneder, vil blive randomiseret til enten ziprasidon eller risperidon. Patienter på anden medicin uden tidligere behandling med olanzapin, risperidon eller ziprasidon vil blive randomiseret til nogen af ​​de tre lægemidler. Patienter behandlet med ziprasidon på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden vil blive udelukket. De sidste grupper vil bestå af 30 forsøgspersoner, der får ziprasidon, og 30 forsøgspersoner, der får risperidon eller olanzapin, afhængigt af deres behandlingshistorie. Måldosis for ziprasidon vil være 160 mg/d med denne dosis opnået inden for to uger efter påbegyndelse af lægemiddelbehandling. Måldosis for olanzapin vil være 20 mg/d med denne dosis opnået inden for to uger efter påbegyndelse af lægemiddelbehandling. Måldosis for risperidon vil være 4 mg/d med denne dosis opnået inden for to uger efter påbegyndelse af lægemiddelbehandling. Dosis vil blive fastsat til måldosis for resten af ​​forsøget. Patienter, der ikke kan tåle måldosis, vil fortsætte i undersøgelsen, hvis det er muligt, og holdes ved en lavere dosis. Eventuelle ekstrapyramidale bivirkninger vil blive behandlet med benztropin efter behov. Samtidig medicin vil ikke være tilladt.

Patienterne vil blive revurderet hver måned efter påbegyndelse af behandlingen i de 3 måneder efter baseline. Forsøgspersonerne vil blive revurderet med informationsbehandlingsvurderingen, neurokognitivt batteri, adfærds- og bivirkningsvurderinger og information om lægemiddeldosering og overholdelse af behandling ved hvert besøg. Desuden vil forsøgspersoner blive bedt om at deltage i en PET-undersøgelse af dopamin D2-belægning ved tredje måneds besøg. Uddannede bedømmere, der er blinde for patientens lægemiddeltilstand, vil foretage adfærds- og bivirkningsvurderinger.

Den kognitive elektrofysiologiske vurdering vil anvende en parametrisk designet A-X Continuous Performance Test (AX-CPT) opgave med stigende sværhedsgrader, som har vist sig at fremkalde traditionelle adfærdsmæssige mål for WM-funktion såsom reaktionstid (RT) og nøjagtighed (Bates et al, 2000). Dette paradigme giver et middel til at evaluere effektiviteten af ​​ziprasidonbehandling til remittering af kognitiv dysfunktion hos patienter med skizofreni. Nøjagtighed og RT indekserer dog kun den endelige motorrespons og fanger ikke information om forudgående stadier af informationsbehandling. Visuelle fremkaldte responspotentialer (ERP'er) vil blive indsamlet, mens forsøgspersoner udfører AX-CPT-opgaverne, hvilket giver mulighed for vurdering af tidlig sensorisk registrering af stimuli (N1) og tidsforløbet for efterfølgende kognitiv analyse (P3) (Bates et al, 2000). Denne metode vil lette vurderingen af ​​det stadie af informationsbehandling, hvor skizofreni underskud i WM bliver manifest. Topografisk analyse vil vurdere, om skizofrenipatienter viser amplitudedæmpning over hovedbundssteder, der korrelerer med præfrontal cortex, mens de udfører WM-opgaverne, og om funktionen forbedres i løbet af ziprasidon-intervention.

Visuelle ERP'er vil blive ansat af følgende årsager. Auditiv P3-dæmpning har vist sig ikke at ændre sig med administration af typiske neuroleptika i langsgående design (Pfefferbaum et al., 1989). Visuel P3 kan imidlertid give et mere følsomt mål til at detektere ændringer i sygdommens sværhedsgrad, da det skønnes at være relateret mere til den kliniske tilstand (Duncan, 1988). Den foreslåede undersøgelse kunne muligvis afsløre forbedret funktion, der er gået uopdaget i undersøgelser, der anvender auditive ERP'er. Den foreslåede undersøgelse ville være den første til at vurdere de longitudinelle virkninger af ziprasidonbehandling på WM-funktion ved hjælp af parametrisk ændrede WM-opgaver, mens der samtidig opnås visuelle ERP'er.

Det neurokognitive batteri vil beskæftige opgaver med WM, eksekutiv funktion, hukommelse, motorisk funktion og verbal flydende. Dette paradigme giver et middel til at evaluere virkningerne af ziprasidonbehandling til at forbedre kognitiv funktion på tværs af flere domæner hos patienter med skizofreni.

PET-billeddannelse med [carbon-11 (11C)]-racloprid giver et in vivo mål for dopamin D2 receptor belægning under ziprasidon behandling og vil blive brugt til at vurdere forholdet mellem ziprasidones D2 belægning og mål for WM og kognition. Det antages, at moderat D2-belægning er forbundet med klinisk forbedring, og belægningsgraden vil være korreleret med WM-ydelse. [11C]-racloprid undersøgelserne vil blive udført i en undergruppe af 30 patienter efter tolv ugers ziprazidonbehandling. Da [11C]-racloprid undersøgelser af D2-receptoren konsekvent har vist sammenlignelige niveauer af binding i kontroller og ubehandlede patienter med skizofreni (f.eks. Farde et al.1990), kan de behandlede patienter sammenlignes med de ubehandlede kontroller. Vi bruger denne tilgang, fordi det måske ikke er muligt at scanne patienterne i umedicineret tilstand. Det er ekstremt vanskeligt at retfærdiggøre en to til fire ugers lægemiddelfri periode, som ville være nødvendig for at vurdere baseline D2-receptortilgængeligheden.

PET-undersøgelserne vil blive udført på PET-centret på North Shore Universitetshospital. På dagen for PET-scanningen vil en intravenøs linje blive placeret i en antecubital vene til radiotraceradministration og for at tegne et plasmalægemiddelniveau på scanningstidspunktet. Motivet vil blive placeret i General Electric (GE) Advance-scanneren. En femten minutters transmissionsscanning vil blive opnået. Derefter vil 15 millicurie (mCi) af [11C]-racloprid blive injiceret. Scanningen begynder umiddelbart efter radiotracerinjektion og vil vare i 60 minutter.

Radiotracer: [11C]-racloprid er en relativt selektiv radiotracer for dopamin (D2/D3) receptoren og er en almindeligt anvendt radiotracer i normale kontroller og psykiatriske patienter (f.eks. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

En magnetisk resonans (MR) scanning vil blive udført for at udelukke strukturel hjernepatologi, til billedregistrering med PET-scanningen og korrektion for virkningerne af cerebral atrofi. MR-scanningerne vil blive udført med en GE Signa 1.5 Tesla-scanner.