Neurocognitieve effecten van Ziprasidon: relatie tot werkgeheugen en dopamineblokkade

Typische neuroleptica (d.w.z. haloperidol, chloorpromazine) zijn effectief bij het verbeteren van de positieve psychotische symptomen van schizofrenie, maar zijn minder effectief bij de behandeling van negatieve symptomen, en er is beperkt bewijs dat hun vermogen ondersteunt om de cognitieve disfunctie waargenomen bij schizofrenie te verminderen (Meltzer et al. al. 1999). Het primaire mechanisme waardoor typische neuroleptica hun effect bereiken, is door middel van dopamine (DA) blokkade, maar recente gegevens suggereren dat DA-blokkade in verband kan worden gebracht met verminderde cognitieve verbetering ondanks effectieve klinische behandeling. In een recente moleculaire genetica-studie hebben we bijvoorbeeld aangetoond dat proefpersonen met een grotere DA-beschikbaarheid betere cognitieve prestaties vertonen bij een taak van executief functioneren (Malhotra et al. in druk). DA-blokkade kan dus interfereren met mogelijke cognitieve verbeteringen die verband houden met de behandeling met antipsychotica.

Atypische antipsychotica hebben een hogere bindingsverhouding van 5-hydroxytryptamine-2 (5-HT2) tot D2-receptor dan typische middelen, en kunnen daarom effectiever zijn bij de behandeling van cognitieve stoornissen. Helaas zijn er beperkte gegevens over de cognitieve eigenschappen van de nieuwe atypisch middel, ziprasidon. Naast een hoge 5-HT2- tot D2-receptorbindingsverhouding heeft ziprasidon, net als de andere atypische middelen, ook zwakke anticholinerge effecten en minimale activiteit op muscarine- (M1), histaminerge (H1) en alfa1-adrenerge receptoren (Casey, 2001) die kan ook een gunstige invloed hebben op de cognitieve prestaties (Byerly et al., 2001). Daarom heeft ziprasidon mogelijk een uniek vermogen om de cognitieve prestaties van patiënten met schizofrenie te verbeteren.

Bewijs uit neuropsychologie (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg, & Weinberger, 1997), beeldvorming van de hersenen (Buchsbaum et al., 1992) en elektrofysiologie (Shelley et al., 1996) komen allemaal samen om een ​​verminderde werkgeheugenfunctie (WM) te impliceren in schizofrenie. Als zodanig zijn de neurale substraten die WM onderbrengen, het temporele verloop van de informatiestroom door dit systeem, en belangrijker of ziprasidon-interventie kan helpen bij het normaliseren van de functie, cruciale kwesties in onderzoek naar schizofrenie. In de huidige studie stellen we voor om te integreren:

1. Een nieuwe cognitieve elektrofysiologische beoordeling die speciaal is ontworpen om subtiele verschillen te detecteren in de stadia van informatieverwerking waar WM-tekorten zich manifesteren.
2. Een state-of-the-art geautomatiseerde neuropsychologische batterij die WM en andere cognitieve domeinen beoordeelt.
3. Positronemissietomografie (PET) van de bezetting van de dopamine D2-receptor.

Deze methoden zullen een middel bieden om specifiek de effecten van ziprasidon op cognitieve prestaties en dopamineblokkade bij patiënten met schizofrenie te karakteriseren. De primaire hypothesen die getest moeten worden zijn 1) dat behandeling met ziprasidon zal worden geassocieerd met verbeteringen in WM en 2) WM-prestaties zullen worden geassocieerd met D2-bezetting bij met ziprasidon behandelde patiënten.

Gegevens zullen worden verzameld in het kader van een open-label, gerandomiseerde klinische studie waarin de werkzaamheid van ziprasidon wordt vergeleken met de atypische middelen, olanzapine en risperidon. Deze proef zal de effecten van ziprasidon vergelijken met risperidon of olanzapine op positieve en negatieve psychotische symptomen, stemming en bijwerkingen, en zal ook de eerste uitgebreide gegevens opleveren over de effecten van deze medicijnen op informatieverwerking, werkgeheugen en dopamine D2-receptorbezetting. . Deze proefgegevens zullen ons toelaten om de hypothesen te testen dat 1) ziprasidon zal worden geassocieerd met verbeteringen in informatieverwerking en werkgeheugen. 2) ziprasidon wordt in verband gebracht met verbeteringen in psychotische symptomen en stemming. 3) Ziprasidon-geassocieerde verbeteringen in cognitie- en gedragssymptomen zullen minstens zo significant zijn als die geassocieerd met behandeling met olanzapine of risperidon. Ten slotte zullen we de relatieve D2-bezetting van deze medicijnen onderzoeken met behulp van PET

Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar medicamenteuze behandeling met ziprasidon, olanzapine of risperidon, zodat 30 proefpersonen ziprasidon krijgen en 30 ofwel risperidon ofwel olanzapine. Patiënten die deelnemen aan de studie met risperidon of met een voorgeschiedenis van behandeling met risperidon in de afgelopen 6 maanden, worden gerandomiseerd naar ziprasidon of olanzapine. Patiënten die beginnen met olanzapine of die in de afgelopen 6 maanden in het verleden met olanzapine zijn behandeld, worden gerandomiseerd naar ziprasidon of risperidon. Patiënten die andere medicijnen gebruiken, zonder voorgeschiedenis van behandeling met olanzapine, risperidon of ziprasidon, zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de drie geneesmiddelen. Patiënten die op enig moment in het verleden met ziprasidon zijn behandeld, worden uitgesloten. De laatste groepen zullen bestaan ​​uit 30 proefpersonen die ziprasidon krijgen en 30 proefpersonen die risperidon of olanzapine krijgen, afhankelijk van hun behandelgeschiedenis. De streefdosis voor ziprasidon zal 160 mg/dag zijn, waarbij deze dosering wordt bereikt binnen twee weken na aanvang van de medicamenteuze behandeling. De streefdosis voor olanzapine zal 20 mg/dag zijn, waarbij deze dosering wordt bereikt binnen twee weken na aanvang van de medicamenteuze behandeling. De streefdosis voor risperidon zal 4 mg/dag zijn, waarbij deze dosering binnen twee weken na aanvang van de medicamenteuze behandeling wordt bereikt. De dosering zal voor de rest van de proef worden vastgesteld op de streefdosis. Patiënten die de streefdosis niet verdragen, zullen, indien mogelijk, doorgaan met het onderzoek en op een lagere dosis worden gehouden. Eventuele extrapiramidale bijwerkingen zullen indien nodig worden behandeld met benztropine. Gelijktijdige medicatie is niet toegestaan.

Patiënten zullen elke maand opnieuw worden beoordeeld na de start van de behandeling gedurende 3 maanden na baseline. Proefpersonen zullen bij elk bezoek opnieuw worden beoordeeld met de informatieverwerkingsbeoordeling, neurocognitieve batterij, gedrags- en bijwerkingenbeoordelingen en informatie over medicijndosering en therapietrouw. Bovendien zullen proefpersonen worden gevraagd om deel te nemen aan een PET-onderzoek naar de dopamine D2-bezetting tijdens het bezoek van de derde maand. Getrainde beoordelaars die blind zijn voor de medicijntoestand van de patiënt, zullen gedrags- en bijwerkingenbeoordelingen uitvoeren.

De cognitieve elektrofysiologische beoordeling maakt gebruik van een parametrisch ontworpen A-X Continuous Performance Test (AX-CPT)-taak met toenemende moeilijkheidsgraden waarvan bewezen is dat ze traditionele gedragsmetingen van WM-functie opwekken, zoals reactietijd (RT) en nauwkeurigheid (Bates et al, 2000). Dit paradigma biedt een middel om de werkzaamheid van behandeling met ziprasidon te evalueren bij het verminderen van cognitieve disfunctie bij patiënten met schizofrenie. Nauwkeurigheid en RT indexeren echter alleen de uiteindelijke motorrespons en leggen geen informatie vast over voorafgaande stadia van informatieverwerking. Visual evoked response potentials (ERP's) zullen worden verzameld terwijl proefpersonen de AX-CPT-taken uitvoeren, waardoor vroege sensorische registratie van stimuli (N1) en het tijdsverloop van daaropvolgende cognitieve analyse (P3) kunnen worden beoordeeld (Bates et al, 2000). Deze methodologie zal de beoordeling vergemakkelijken van het stadium van informatieverwerking waarin schizofrenietekorten in WM zich manifesteren. Topografische analyse zal beoordelen of schizofreniepatiënten amplitudeverzwakking vertonen op plaatsen op de hoofdhuid die correleren met de prefrontale cortex tijdens het uitvoeren van de WM-taken, en of het functioneren verbetert in de loop van de ziprasidon-interventie.

Visuele ERP's zullen om de volgende redenen worden ingezet. Het is bewezen dat auditieve P3-verzwakking niet verandert bij toediening van typische neuroleptica in longitudinale ontwerpen (Pfefferbaum et al., 1989). Visual P3 kan echter een gevoeliger maatstaf zijn voor het detecteren van veranderingen in de ernst van de ziekte, aangezien het meer verband houdt met de klinische toestand (Duncan, 1988). De voorgestelde studie zou mogelijk een verbeterd functioneren aan het licht kunnen brengen dat onopgemerkt is gebleven in onderzoeken met auditieve ERP's. De voorgestelde studie zou de eerste zijn om de longitudinale effecten van behandeling met ziprasidon op het functioneren van het werkgeheugen te beoordelen met behulp van parametrisch gewijzigde werkgeheugentaken terwijl tegelijkertijd visuele ERP's worden verkregen.

De neurocognitieve batterij zal taken van WM, executief functioneren, geheugen, motorische functie en verbale vloeiendheid gebruiken. Dit paradigma biedt een middel om de effecten van behandeling met ziprasidon te evalueren bij het verbeteren van de cognitieve functie in meerdere domeinen bij patiënten met schizofrenie.

PET-beeldvorming met [koolstof-11 (11C)]-raclopride biedt een in vivo meting van de dopamine D2-receptorbezetting tijdens de behandeling met ziprasidon en zal worden gebruikt om de relatie tussen de D2-bezetting van ziprasidon en metingen van WM en cognitie te beoordelen. Er wordt verondersteld dat matige bezetting van D2 geassocieerd is met klinische verbetering en dat de mate van bezetting gecorreleerd zal zijn met WM-prestaties. De [11C]-raclopride-onderzoeken zullen worden uitgevoerd in een subgroep van 30 patiënten na twaalf weken behandeling met ziprazidon. Aangezien [11C]-raclopride-onderzoeken van de D2-receptor consequent vergelijkbare bindingsniveaus hebben aangetoond bij controles en onbehandelde patiënten met schizofrenie (bijv. Farde et al.1990) kunnen de behandelde patiënten worden vergeleken met de onbehandelde controles. We gebruiken deze aanpak omdat het misschien niet haalbaar is om de patiënten in niet-medicamenteuze toestand te scannen. Het is buitengewoon moeilijk om een ​​medicijnvrije periode van twee tot vier weken te rechtvaardigen die nodig zou zijn om de basislijn van de D2-receptorbeschikbaarheid te beoordelen.

De PET-onderzoeken zullen worden uitgevoerd in het PET-centrum van het North Shore University Hospital. Op de dag van de PET-scan wordt een intraveneuze lijn in een antecubitale ader geplaatst voor toediening van radiotracer en om een ​​plasmaspiegel van het geneesmiddel af te nemen op het moment van scannen. Het onderwerp wordt gepositioneerd in de General Electric (GE) Advance-scanner. Er wordt een transmissiescan van vijftien minuten verkregen. Vervolgens wordt 15 millicurie (mCi) [11C]-raclopride geïnjecteerd. Het scannen begint onmiddellijk na injectie met radiotracer en duurt 60 minuten.

Radiotracer: [11C]-raclopride is een relatief selectieve radiotracer voor de dopamine (D2/D3)-receptor en is een veelgebruikte radiotracer bij normale controles en psychiatrische patiënten (bijv. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

Er wordt een magnetische resonantie (MR) scan uitgevoerd om structurele hersenpathologie uit te sluiten, voor beeldregistratie met de PET-scan en correctie voor de effecten van cerebrale atrofie. De MR-scans worden uitgevoerd met een GE Signa 1.5 Tesla scanner.