Nevrokognitive effekter av Ziprasidon: Forholdet til arbeidsminne og dopaminblokade

Typiske nevroleptika (dvs. haloperidol, klorpromazin) er effektive til å lindre de positive psykotiske symptomene på schizofreni, men er mindre effektive i behandlingen av negative symptomer, og det er begrenset bevis for å støtte deres evne til å dempe den kognitive dysfunksjonen observert ved schizofreni (Meltzer et). al. 1999). Den primære mekanismen som typiske nevroleptika oppnår sin effekt er gjennom dopamin (DA) blokade, men nyere data tyder på at DA blokade kan være assosiert med redusert kognitiv forbedring til tross for effektiv klinisk behandling. For eksempel, i en nylig molekylær genetikkstudie har vi vist at forsøkspersoner med større DA-tilgjengelighet viser bedre kognitiv ytelse på en oppgave med utøvende funksjon (Malhotra et al. i trykken). Dermed kan DA-blokkering forstyrre potensielle kognitive forbedringer assosiert med antipsykotisk medikamentbehandling.

Atypiske antipsykotika har et høyere 5-hydroksytryptamin-2 (5-HT2) til D2-reseptorbindingsforhold enn typiske midler, og kan derfor være mer effektive i behandlingen av kognitive svikt. Dessverre er det begrenset med data om de kognitive egenskapene til den nye atypisk middel, ziprasidon. I tillegg til å ha et høyt 5-HT2 til D2-reseptorbindingsforhold, som de andre atypiske, har ziprasidon også svake antikolinerge effekter og minimal aktivitet på muskarine (M1), histaminerge (H1) og alfa1-adrenerge reseptorer (Casey, 2001) kan også gunstig påvirke kognitiv ytelse (Byerly et al., 2001). Derfor kan ziprasidon ha en unik evne til å forbedre den kognitive ytelsen til pasienter med schizofreni.

Bevis fra nevropsykologi (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg, & Weinberger, 1997), hjerneavbildning (Buchsbaum et al., 1992) og elektrofysiologi (Shelley et al., 1996) konvergerer alle for å implisere nedsatt arbeidsminne (WM) funksjon i schizofreni. Som sådan er de nevrale substratene som subsumerer WM, det tidsmessige informasjonsforløpet gjennom dette systemet, og viktigere om ziprasidonintervensjon kan hjelpe til med normalisering av funksjon, kritiske spørsmål i schizofreniforskning. I denne studien foreslår vi å integrere:

1. En ny kognitiv elektrofysiologisk vurdering spesielt designet for å oppdage subtile forskjeller i stadiene av informasjonsbehandling der WM-mangel blir manifest.
2. Et toppmoderne datastyrt nevropsykologisk batteri som vurderer WM og andre kognitive domener.
3. Positron emisjonstomografi (PET) av dopamin D2 reseptor belegg.

Disse metodene vil gi et middel til å spesifikt karakterisere effekten av ziprasidon på kognitiv ytelse og dopaminblokkade hos pasienter med schizofreni. De primære hypotesene som skal testes er 1) at ziprasidonbehandling vil være assosiert med forbedringer i WM og, 2) WM-ytelse vil være assosiert med D2-belegg hos ziprasidonbehandlede pasienter.

Data vil bli samlet inn i sammenheng med en åpen, randomisert klinisk studie som sammenligner effekten av ziprasidon med de atypiske midlene olanzapin og risperidon. Denne studien vil sammenligne effekten av ziprasidon med risperidon eller olanzapin på positive og negative psykotiske symptomer, humør og bivirkninger, samt gi de første omfattende dataene om effekten av disse legemidlene på informasjonsbehandling, arbeidsminne og dopamin D2-reseptorbelegg. . Disse pilotdataene vil tillate oss å teste hypotesene om at 1) ziprasidon vil være assosiert med forbedringer i informasjonsbehandling og arbeidsminne. 2) ziprasidon vil være assosiert med forbedringer i psykotiske symptomer og humør. 3) ziprasidon-assosierte forbedringer i kognisjon og atferdssymptomer vil være minst like signifikante som de som er forbundet med behandling med olanzapin eller risperidon. Til slutt vil vi undersøke den relative D2-innsatsen av disse stoffene ved bruk av PET

Forsøkspersoner vil bli randomisert til medikamentell behandling med ziprasidon, olanzapin eller risperidon, slik at 30 personer vil få ziprasidon, og 30 vil motta enten risperidon eller olanzapin. Pasienter som deltar i studien med risperidon eller med en historie med risperidonbehandling i løpet av de siste 6 månedene vil bli randomisert til enten ziprasidon eller olanzapin. Pasienter som begynner på olanzapin eller med en historie med olanzapinbehandling i løpet av de siste 6 månedene vil bli randomisert til enten ziprasidon eller risperidon. Pasienter på andre medisiner, uten tidligere behandling med olanzapin, risperidon eller ziprasidon, vil bli randomisert til noen av de tre legemidlene. Pasienter behandlet med ziprasidon, når som helst tidligere, vil bli ekskludert. De siste gruppene vil bestå av 30 personer som får ziprasidon, og 30 personer som får risperidon eller olanzapin avhengig av deres behandlingshistorie. Måldosen for ziprasidon vil være 160 mg/d med denne dosen oppnådd innen to uker etter oppstart av medikamentell behandling. Måldosen for olanzapin vil være 20 mg/d med denne dosen oppnådd innen to uker etter oppstart av medikamentell behandling. Måldosen for risperidon vil være 4 mg/d med denne dosen oppnådd innen to uker etter oppstart av medikamentell behandling. Dosen vil bli fastsatt til måldosen for resten av forsøket. Pasienter som ikke kan tolerere måldosen vil fortsette i studien, hvis det er mulig, og holdes på en lavere dose. Eventuelle ekstrapyramidale bivirkninger vil bli behandlet med benztropin etter behov. Samtidig medisinering er ikke tillatt.

Pasientene vil bli vurdert på nytt hver måned etter oppstart av behandling i de 3 månedene etter baseline. Forsøkspersonene vil bli vurdert på nytt med informasjonsbehandlingsvurderingen, nevrokognitivt batteri, atferds- og bivirkningsvurderinger, og informasjon om legemiddeldosering og etterlevelse av behandlingen ved hvert besøk. I tillegg vil forsøkspersonene bli bedt om å delta i en PET-studie av dopamin D2-belegg ved den tredje månedsbesøket. Trente vurderere som er blinde for pasientens medikamenttilstand, vil gjennomføre atferds- og bivirkningsvurderinger.

Den kognitive elektrofysiologiske vurderingen vil bruke en parametrisk utformet A-X Continuous Performance Test (AX-CPT) oppgave med økende vanskelighetsgrader som har vist seg å fremkalle tradisjonelle atferdsmål for WM-funksjon som reaksjonstid (RT) og nøyaktighet (Bates et al, 2000). Dette paradigmet gir et middel til å evaluere effektiviteten av ziprasidonbehandling ved remittering av kognitiv dysfunksjon hos pasienter med schizofreni. Nøyaktighet og RT indekserer imidlertid bare den endelige motorresponsen og fanger ikke opp informasjon om forutgående stadier av informasjonsbehandling. Visuelle fremkalte responspotensialer (ERP) vil bli samlet inn mens forsøkspersonene utfører AX-CPT-oppgavene som muliggjør vurdering av tidlig sensorisk registrering av stimuli (N1), og tidsforløpet for påfølgende kognitiv analyse (P3) (Bates et al, 2000). Denne metodikken vil lette vurderingen av stadiet av informasjonsbehandling der schizofrenimangel i WM blir manifest. Topografisk analyse vil vurdere om schizofrenipasienter viser amplitudedempning over hodebunnssteder som korrelerer med prefrontal cortex mens de utfører WM-oppgavene, og om funksjonen forbedres i løpet av ziprasidon-intervensjon.

Visuelle ERP-er vil bli brukt av følgende grunner. Auditiv P3-demping har vist seg å ikke endre seg med administrering av typiske nevroleptika i langsgående design (Pfefferbaum et al., 1989). Visuell P3 kan imidlertid gi et mer følsomt mål for å oppdage endringer i sykdommens alvorlighetsgrad, da det skjønt er mer relatert til klinisk tilstand (Duncan, 1988). Den foreslåtte studien kan muligens avsløre forbedret funksjon som har gått uoppdaget i studier som bruker auditive ERP-er. Den foreslåtte studien vil være den første som vurderer de langsgående effektene av ziprasidonbehandling på WM-funksjon ved bruk av parametrisk endrede WM-oppgaver samtidig som visuelle ERP-er oppnås.

Det nevrokognitive batteriet vil bruke oppgaver som WM, eksekutiv funksjon, hukommelse, motorisk funksjon og verbal flyt. Dette paradigmet gir et middel til å evaluere effekten av ziprasidonbehandling for å forbedre kognitiv funksjon på tvers av flere domener hos pasienter med schizofreni.

PET-avbildning med [karbon-11 (11C)]-rakloprid gir et in vivo mål på dopamin D2-reseptoropptak under ziprasidonbehandling og vil bli brukt til å vurdere forholdet mellom ziprasidones D2-belegg og mål på WM og kognisjon. Det er en hypotese om at moderat D2-belegg er assosiert med klinisk forbedring, og beleggsgraden vil være korrelert med WM-ytelse. [11C]-raklopridstudiene vil bli utført i en undergruppe av 30 pasienter etter tolv uker med ziprazidonbehandling. Ettersom [11C]-rakloprid studier av D2-reseptoren konsekvent har vist sammenlignbare nivåer av binding hos kontroller og ubehandlede pasienter med schizofreni (f. Farde et al.1990), kan de behandlede pasientene sammenlignes med de ubehandlede kontrollene. Vi bruker denne tilnærmingen fordi det kanskje ikke er mulig å skanne pasientene i umedisinert tilstand. Det er ekstremt vanskelig å rettferdiggjøre en to til fire ukers medikamentfri periode som ville være nødvendig for å vurdere baseline D2-reseptortilgjengelighet.

PET-studiene vil bli utført ved PET-senteret ved North Shore Universitetssykehus. På dagen for PET-skanningen vil en intravenøs linje bli plassert i en antecubital vene for administrasjon av radiotracer, og for å tegne et plasmamedikamentnivå på skanningstidspunktet. Motivet vil bli plassert i General Electric (GE) Advance-skanneren. En femten minutters overføringsskanning vil bli oppnådd. Deretter vil 15 millicurie (mCi) av [11C]-racloprid bli injisert. Skanning vil begynne umiddelbart etter radiosporinjeksjon og vil vare i 60 minutter.

Radiotracer: [11C]-rakloprid er en relativt selektiv radiotracer for dopamin (D2/D3) reseptoren og er en vanlig radiotracer i normale kontroller og psykiatriske pasienter (f.eks. Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990).

En magnetisk resonans (MR) skanning vil bli utført for å utelukke strukturell hjernepatologi, for bilderegistrering med PET-skanningen og korrigering for effekten av cerebral atrofi. MR-skanningene vil bli utført med en GE Signa 1.5 Tesla-skanner.