ジプラシドンの神経認知効果: 作業記憶とドーパミン遮断との関係

典型的な神経弛緩薬（すなわち、ハロペリドール、クロルプロマジン）は、統合失調症の陽性精神病症状を改善するのに効果的ですが、陰性症状の治療には効果が低く、統合失調症で観察される認知機能障害を軽減する能力を支持する証拠は限られています（Meltzer et al. 1999)。 典型的な神経弛緩薬がその効果を達成する主なメカニズムは、ドーパミン (DA) 遮断によるものですが、最近のデータは、DA 遮断が効果的な臨床治療にもかかわらず認知改善の減少と関連している可能性があることを示唆しています。 たとえば、最近の分子遺伝学研究では、DA の可用性が高い被験者ほど、実行機能のタスクでより優れた認知パフォーマンスを示すことが示されました (Malhotra et al. in press)。 したがって、DA 遮断は、抗精神病薬治療に関連する潜在的な認知改善を妨げる可能性があります。

非定型抗精神病薬は、5-ヒドロキシトリプタミン-2 (5-HT2) と D2 受容体の結合比が一般的な薬剤よりも高いため、認知障害の治療により効果的である可能性があります。残念ながら、新しい抗精神病薬の認知特性に関するデータは限られています。非定型薬剤、ジプラシドン。 ジプラシドンは、他の非定型受容体と同様に、5-HT2 対 D2 受容体の結合比が高いことに加えて、抗コリン作用が弱く、ムスカリン受容体 (M1)、ヒスタミン受容体 (H1) およびアルファ 1 アドレナリン受容体での活性が最小限である (Casey, 2001)。また、認知パフォーマンスに有益な影響を与える可能性があります (Byerly et al., 2001)。 したがって、ジプラシドンには、統合失調症患者の認知能力を改善する独自の能力がある可能性があります。

神経心理学 (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg, & Weinberger, 1997)、脳イメージング (Buchsbaum et al., 1992)、および電気生理学 (Shelley et al., 1996) からの証拠はすべて、作業記憶 (WM) 機能の障害を示唆するものに収束します。統合失調症。 そのため、WM を包含する神経基質、このシステムを通る情報の流れの時間的経過、そして重要なことに、ジプラシドン介入が機能の正常化に役立つかどうかは、統合失調症研究における重要な問題です。 本研究では、以下を統合することを提案します。

1. WM 赤字が顕在化する情報処理段階の微妙な違いを検出するように特別に設計された、新しい認知電気生理学的評価。
2. WM およびその他の認知ドメインを評価する最先端のコンピューター化された神経心理学的バッテリー。
3. ドーパミン D2 受容体占有率の陽電子放出断層撮影法 (PET)。

これらの方法は、統合失調症患者の認知能力とドーパミン遮断に対するジプラシドンの効果を具体的に特徴付ける手段を提供します。 テストされる主な仮説は、1) ジプラシドン治療が WM の改善に関連すること、および 2) WM パフォーマンスがジプラシドン治療患者の D2 占有率に関連することです。

データは、ジプラシドンの有効性を非定型薬剤であるオランザピンおよびリスペリドンと比較する非盲検ランダム化臨床試験の文脈で収集されます。 この試験では、ジプラシドンとリスペリドンまたはオランザピンとの正および負の精神病症状、気分、および副作用に対する効果を比較し、情報処理、作業記憶、およびドーパミン D2 受容体占有率に対するこれらの薬物の効果に関する最初の包括的なデータを提供します。 . これらのパイロット データは、1) ジプラシドンが情報処理と作業記憶の改善に関連するという仮説を検証することを可能にします。 2) ジプラシドンは、精神病症状および気分の改善に関連します。 3) ジプラシドンに関連する認知および行動症状の改善は、オランザピンまたはリスペリドンによる治療に関連するものと少なくとも同程度に重要です。 最後に、PET を使用してこれらの薬物の相対的な D2 占有率を調べます。

被験者は、ジプラシドン、オランザピン、またはリスペリドンによる薬物治療に無作為に割り付けられ、30 人の被験者がジプラシドンを受け取り、30 人がリスペリドンまたはオランザピンのいずれかを受け取ります。 リスペリドンで試験に参加する患者、または過去 6 か月以内にリスペリドン治療歴のある患者は、ジプラシドンまたはオランザピンのいずれかに無作為に割り付けられます。 オランザピンに入る患者、または過去6か月以内にオランザピン治療歴のある患者は、ジプラシドンまたはリスペリドンのいずれかに無作為に割り付けられます。 オランザピン、リスペリドン、ジプラシドンによる治療歴のない他の薬剤を服用している患者は、3 つの薬剤のいずれかに無作為に割り付けられます。 過去にジプラシドンで治療された患者は除外されます。 最終グループは、ジプラシドンを投与された 30 人の被験者と、治療歴に応じてリスペリドンまたはオランザピンを投与された 30 人の被験者で構成されます。 ジプラシドンの目標用量は 160 mg/日で、この用量は薬物治療開始から 2 週間以内に達成されます。 オランザピンの目標用量は 20 mg/日で、この用量は薬物治療開始から 2 週間以内に達成されます。 リスペリドンの目標用量は 4 mg/日で、この用量は薬物治療開始から 2 週間以内に達成されます。 投与量は、試験の残りの目標投与量に固定されます。 目標用量に耐えられない患者は、可能であれば研究を継続し、低用量で維持します。 錐体外路系の副作用があれば、必要に応じてベンズトロピンで治療します。 併用薬は許可されません。

患者は、ベースラインから3か月間、治療開始後毎月再評価されます。 被験者は、情報処理評価、神経認知バッテリー、行動および副作用の評価、ならびに各訪問時の薬物投与量および治療の遵守に関する情報で再評価されます。 さらに、被験者は、3か月目の訪問時にドーパミンD2占有率のPET研究に参加するよう求められます。 患者の薬の状態を知らない訓練を受けた評価者が、行動および副作用の評価を行います。

認知的電気生理学的評価では、パラメトリックに設計された A-X 連続パフォーマンス テスト (AX-CPT) タスクを採用し、難易度を上げて、反応時間 (RT) や精度などの WM 機能の従来の行動測定を引き出すことが証明されています (Bates et al, 2000)。 このパラダイムは、統合失調症患者の認知機能障害の寛解におけるジプラシドン治療の有効性を評価する手段を提供します。 ただし、精度と RT は最終的なモーター応答をインデックス化するだけであり、情報処理の先行段階に関する情報は取得しません。 視覚誘発反応電位 (ERP) は、被験者が AX-CPT タスクを実行している間に収集され、刺激の初期の感覚登録 (N1) の評価、およびその後の認知分析の時間経過 (P3) を可能にします (Bates et al, 2000)。 この方法論は、WM の統合失調症の赤字がマニフェストになる情報処理の段階の評価を容易にします。 トポグラフィー分析は、統合失調症患者が WM タスクの実行中に前頭前皮質に相関する頭皮部位で振幅減衰を示すかどうか、および機能がジプラシドン介入の過程で改善するかどうかを評価します。

ビジュアル ERP を採用する理由は次のとおりです。 聴覚 P3 の減衰は、縦方向のデザインで典型的な神経遮断薬を投与しても変化しないことが証明されています (Pfefferbaum et al., 1989)。 しかし、視覚的 P3 は、臨床状態により関連していると考えられるため、病気の重症度の変化を検出するためのより感度の高い尺度を提供する可能性があります (Duncan, 1988)。 提案された研究は、聴覚ERPを使用した研究では検出されなかった機能の改善を明らかにする可能性があります. 提案された研究は、パラメトリックに変更されたWMタスクを使用して同時に視覚ERPを取得しながら、WM機能に対するジプラシドン治療の長期的効果を評価する最初のものです。

神経認知バッテリーは、WM、実行機能、記憶、運動機能、および言語の流暢さのタスクを採用します。 このパラダイムは、統合失調症患者の複数のドメインにわたる認知機能の改善におけるジプラシドン治療の効果を評価する手段を提供します。

[炭素-11 (11C)]-ラクロプリドによる PET イメージングは​​、ジプラシドン治療中のドーパミン D2 受容体占有率の in vivo 測定値を提供し、ジプラシドンの D2 占有率と WM および認知の測定値との関係を評価するために使用されます。 中程度の D2 占有率は臨床的改善に関連しており、占有率は WM パフォーマンスと相関すると仮定されています。 [11C]-ラクロプリド研究は、12 週間のジプラジドン治療後に 30 人の患者のサブセットで実施されます。 [11C]-ラクロプリドによる D2 受容体の研究では、コントロールと未治療の統合失調症患者 (例えば、 Farde et al. 1990)、治療を受けた患者は未治療の対照と比較することができます。 非投薬状態の患者をスキャンすることは現実的ではない可能性があるため、このアプローチを使用しています。 ベースラインの D2 受容体の利用可能性を評価するために必要な 2 ～ 4 週間の薬物を使用しない期間を正当化することは非常に困難です。

PET検査は、ノースショア大学病院のPETセンターで実施されます。 PET スキャンの日に、放射性トレーサー投与のため、およびスキャン時の血漿薬物レベルを描画するために、静脈ラインが肘前静脈に配置されます。 対象は、ゼネラル エレクトリック (GE) アドバンス スキャナーに配置されます。 15分間の透過スキャンが取得されます。 次に、[11C]-ラクロプリドを 15 ミリキュリー (mCi) 注入します。 スキャンは放射性トレーサー注射の直後に開始され、60 分間続きます。

放射性トレーサー: [11C]-ラクロプリドは、ドーパミン (D2/D3) 受容体に対して比較的選択的な放射性トレーサーであり、正常なコントロールと精神病患者 (例えば、 Smith et al., 1995, Volkow et al., 1994, Farde et al., 1990)。

磁気共鳴 (MR) スキャンを実行して、構造的な脳の病理を除外し、PET スキャンとの画像登録と脳萎縮の影響の補正を行います。 MR スキャンは、GE Signa 1.5 テスラ スキャナーで実行されます。