A ziprazidon neurokognitív hatásai: kapcsolat a munkamemóriával és a dopamin blokáddal

A tipikus neuroleptikumok (pl. haloperidol, klórpromazin) hatékonyan enyhítik a skizofrénia pozitív pszichotikus tüneteit, de kevésbé hatékonyak a negatív tünetek kezelésében, és korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy képesek enyhíteni a skizofrénia esetén megfigyelt kognitív diszfunkciót (Meltzer és mtsai). al. 1999). Az elsődleges mechanizmus, amelyen keresztül a tipikus neuroleptikumok kifejtik hatásukat, a dopamin (DA) blokád, de a legújabb adatok azt sugallják, hogy a DA-blokád a hatékony klinikai kezelés ellenére csökkent kognitív javulással járhat. Például egy közelmúltban végzett molekuláris genetikai tanulmányban kimutattuk, hogy a nagyobb DA-elérhetőségű alanyok jobb kognitív teljesítményt mutatnak a végrehajtó működési feladatok során (Malhotra et al. in press). Így a DA blokád megzavarhatja az antipszichotikus gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos lehetséges kognitív javulást.

Az atípusos antipszichotikumok magasabb 5-hidroxi-triptamin-2 (5-HT2) és D2 receptor kötődési arányt mutatnak, mint a tipikus szerek, ezért hatékonyabbak lehetnek a kognitív károsodások kezelésében. Sajnos korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az új gyógyszer kognitív tulajdonságairól. atipikus szer, ziprasidon. Amellett, hogy magas 5-HT2-D2-receptor-kötődési aránya van, a ziprasidonnak is gyenge antikolinerg hatása van, és minimális aktivitást mutat a muszkarin (M1), hisztaminerg (H1) és alfa1-adrenerg receptorokon (Casey, 2001). a kognitív teljesítményt is jótékonyan befolyásolhatja (Byerly et al., 2001). Ezért a ziprasidon egyedülálló képességgel rendelkezik a skizofrén betegek kognitív teljesítményének javítására.

A neuropszichológiából (Gold, Carpenter, Randolph, Goldberg és Weinberger, 1997), az agyi képalkotásból (Buchsbaum és mtsai, 1992) és az elektrofiziológiából (Shelley és mtsai, 1996) származó bizonyítékok mind konvergálnak, és a károsodott munkamemória (WM) funkcióra utalnak. skizofrénia. Mint ilyenek, a WM-et magában foglaló neurális szubsztrátok, az ezen a rendszeren keresztüli információáramlás időbeli lefolyása, és ami fontos, hogy a ziprasidon-beavatkozás segíthet-e a funkció normalizálásában, kritikus kérdések a skizofréniakutatásban. Jelen tanulmányunkban a következők integrálását javasoljuk:

1. Egy új kognitív elektrofiziológiai értékelés, amelyet kifejezetten az információfeldolgozás azon szakaszaiban mutatkozó finom különbségek kimutatására terveztek, ahol a WM-hiány nyilvánvalóvá válik.
2. Egy korszerű számítógépes neuropszichológiai akkumulátor, amely felméri a WM-et és más kognitív területeket.
3. Pozitron emissziós tomográfia (PET) a dopamin D2 receptorok megszállásáról.

Ezek a módszerek lehetőséget biztosítanak a ziprasidon kognitív teljesítményre és dopamin blokádra gyakorolt ​​hatásának specifikus jellemzésére skizofrén betegeknél. A tesztelendő elsődleges hipotézisek a következők: 1) a ziprasidon-kezelés a WM javulásával jár, és 2) a WM-teljesítmény a ziprazidonnal kezelt betegek D2 foglaltságával lesz összefüggésben.

Az adatokat egy nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálat keretében gyűjtik össze, amely a ziprasidon hatékonyságát hasonlítja össze az atipikus hatóanyagokkal, az olanzapinnel és a riszperidonnal. Ez a vizsgálat a ziprazidon és a riszperidon vagy olanzapin hatását fogja összehasonlítani a pozitív és negatív pszichotikus tünetekre, hangulatra és mellékhatásokra, valamint az első átfogó adatokat szolgáltatja ezeknek a gyógyszereknek az információfeldolgozásra, a munkamemóriára és a dopamin D2 receptorok elfoglaltságára gyakorolt ​​hatásáról. . Ezek a kísérleti adatok lehetővé teszik számunkra, hogy teszteljük azokat a hipotéziseket, amelyek szerint 1) a ziprasidon az információfeldolgozás és a munkamemória javulásával jár. 2) A ziprazidon a pszichotikus tünetek és a hangulat javulásával jár. 3) a ziprazidonnal összefüggő kognitív és viselkedési tünetek javulása legalább olyan jelentős lesz, mint az olanzapin- vagy riszperidon-kezeléssel kapcsolatos. Végül megvizsgáljuk ezeknek a gyógyszereknek a relatív D2-foglaltságát PET segítségével

Az alanyokat randomizálják a ziprazidonnal, olanzapinnel vagy riszperidonnal végzett gyógyszeres kezelésre, így 30 alany ziprasidont, 30 pedig risperidont vagy olanzapint kap. Azokat a betegeket, akik részt vesznek a riszperidonnal végzett vizsgálatban, vagy akiknek az anamnézisében risperidon-kezelést kaptak az elmúlt 6 hónapban, véletlenszerűen ziprazidonra vagy olanzapinra osztják be. Az olanzapin-kezelést kezdő vagy az elmúlt 6 hónapban olanzapin-kezelésben részesült betegeket véletlenszerűen ziprazidonra vagy riszperidonra osztják be. Azok a betegek, akik más gyógyszert szednek, és akiknek a kórelőzményében nem részesültek olanzapin-, riszperidon- vagy ziprasidon-kezelésben, a három gyógyszer valamelyikére kerülnek randomizálásra. A ziprazidonnal kezelt betegek a múltban bármikor kizárásra kerülnek. A végső csoportok 30 ziprazidont és 30 risperidont vagy olanzapint kapó alanyból állnak, kezelésük előzményeitől függően. A ziprazidon céldózisa 160 mg/nap, ezt az adagot a gyógyszeres kezelés megkezdését követő két héten belül érik el. Az olanzapin céldózisa 20 mg/nap, ezt az adagot a gyógyszeres kezelés megkezdését követő két héten belül érik el. A riszperidon céldózisa 4 mg/nap, ezt az adagot a gyógyszeres kezelés megkezdését követő két héten belül elérik. Az adagolás a céldózison lesz rögzítve a vizsgálat hátralévő részében. Azok a betegek, akik nem tolerálják a céldózist, folytatják a vizsgálatot, ha lehetséges, és alacsonyabb dózisban tartják. Az extrapiramis mellékhatásokat, ha vannak, szükség szerint benztropinnal kezelik. Egyidejű gyógyszerek szedése nem megengedett.

A betegek állapotát a kezelés megkezdését követő 3 hónapon keresztül minden hónapban újra kell értékelni. Az alanyokat minden egyes látogatás alkalmával újra értékelik az információfeldolgozás értékelésével, a neurokognitív akkumulátorral, a viselkedéssel és a mellékhatásokkal kapcsolatos értékelésekkel, valamint a gyógyszer adagolásával és a kezelésnek való megfeleléssel kapcsolatos információkkal. Ezenkívül az alanyokat felkérik, hogy vegyenek részt egy PET-vizsgálatban a dopamin D2 elfoglaltságáról a harmadik hónapos látogatáskor. Képzett értékelők, akik nem ismerik a páciens gyógyszerállapotát, viselkedési és mellékhatási értékeléseket végeznek.

A kognitív elektrofiziológiai értékelés egy parametrikusan megtervezett A-X folyamatos teljesítményteszt (AX-CPT) feladatot fog alkalmazni, amely egyre nehezebbé válik, és bizonyítottan kiváltja a WM-funkció hagyományos viselkedési mérőszámait, például a reakcióidőt (RT) és a pontosságot (Bates és mtsai, 2000). Ez a paradigma lehetőséget biztosít a ziprasidon-kezelés hatékonyságának értékelésére a kognitív diszfunkció enyhítésében skizofréniában szenvedő betegeknél. A pontosság és az RT azonban csak a végső motorválaszt indexeli, és nem rögzít információt az információfeldolgozás megelőző szakaszairól. A vizuális kiváltott válaszpotenciálokat (ERP) gyűjtik, miközben az alanyok végrehajtják az AX-CPT feladatokat, lehetővé téve az ingerek korai szenzoros regisztrálásának (N1) és a későbbi kognitív elemzés időbeli lefolyásának (P3) értékelését (Bates és mtsai, 2000). Ez a módszertan megkönnyíti az információfeldolgozás azon szakaszának értékelését, amikor a WM skizofrénia hiánya nyilvánvalóvá válik. A topográfiai elemzés felméri, hogy a szkizofréniás betegek amplitúdó csillapítást mutatnak-e a fejbőr helyein, a prefrontális kéreggel korrelálva a WM feladatok végrehajtása során, és hogy javul-e a működés a ziprasidone beavatkozás során.

Vizuális ERP-ket a következő okok miatt alkalmazunk. Bebizonyosodott, hogy a hallás P3 csillapítása nem változik tipikus neuroleptikumok longitudinális elrendezésben történő beadásával (Pfefferbaum és mtsai, 1989). A vizuális P3 azonban érzékenyebb mérést nyújthat a betegség súlyosságában bekövetkezett változások kimutatására, mivel inkább a klinikai állapothoz kapcsolódik (Duncan, 1988). A javasolt tanulmány feltárhatja a jobb működést, amely az auditív ERP-ket alkalmazó vizsgálatok során észrevétlen maradt. A javasolt tanulmány lenne az első, amely felmérné a ziprasidon-kezelés longitudinális hatásait a WM működésére, paraméteresen módosított WM-feladatok segítségével, miközben vizuális ERP-ket is kap.

A neurokognitív akkumulátor a WM, a végrehajtó működés, a memória, a motoros funkciók és a verbális folyékonyság feladatait fogja alkalmazni. Ez a paradigma lehetőséget biztosít a ziprasidon-kezelés hatásainak értékelésére a kognitív funkciók több tartományban történő javításában skizofréniában szenvedő betegeknél.

A [carbon-11 (11C)]-raclopriddal végzett PET-képalkotás a dopamin D2-receptorok elfoglaltságának in vivo mérését adja a ziprazidon-kezelés alatt, és a ziprazidon D2-foglaltsága, valamint a WM és a kognitív mérések közötti kapcsolat értékelésére szolgál. Feltételezhető, hogy a mérsékelt D2 foglaltság a klinikai javulással jár, és a foglaltság mértéke korrelál a WM teljesítménnyel. A [11C]-racloprid vizsgálatokat egy 30 betegből álló alcsoporton végzik el tizenkét hét ziprazidon-kezelés után. Mivel a D2-receptor [11C]-racloprid vizsgálatai következetesen összehasonlítható kötődési szintet mutattak a kontroll és a kezeletlen skizofrén betegeknél (pl. Farde et al.1990), a kezelt betegek összehasonlíthatók a kezeletlen kontrollokkal. Azért alkalmazzuk ezt a megközelítést, mert előfordulhat, hogy nem lehetséges a betegek átvizsgálása gyógyszer nélküli állapotban. Rendkívül nehéz megindokolni azt a két-négy hetes gyógyszermentes időszakot, amely szükséges lenne a D2-receptorok kiindulási elérhetőségének felméréséhez.

A PET-vizsgálatokat a North Shore Egyetemi Kórház PET Központjában végzik majd. A PET szkennelés napján intravénás vezetéket helyeznek az antecubitalis vénába radiotracer beadására és a szkenneléskor a plazma gyógyszerszint mérésére. Az alany a General Electric (GE) Advance szkennerben lesz elhelyezve. Tizenöt perces átviteli pásztázást kap. Ezután 15 millicuries (mCi) [11C]-racloprid-ot injektálnak be. A szkennelés közvetlenül a radiotracer injekció beadása után kezdődik, és 60 percig tart.

Radiotracer: A [11C]-racloprid a dopamin (D2/D3) receptorok viszonylag szelektív radioaktív nyomkövetője, és általánosan használt radioaktív nyomkövető normál kontrolloknál és pszichiátriai betegeknél (pl. Smith és munkatársai, 1995, Volkow és munkatársai, 1994, Farde és mtsai, 1990).

Mágneses rezonancia (MR) vizsgálatot végeznek az agy strukturális patológiáinak kizárására, a kép regisztrálására a PET-vizsgálattal és az agysorvadás hatásainak korrekciójára. Az MR-vizsgálatokat GE Signa 1.5 Tesla szkennerrel végzik majd.