Badanie bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki tamibarotenu w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie APL (STAR-1)

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria przyjęcia do badania:

1. Mają diagnozę nawracającej i/lub opornej na leczenie APL:

   • Chorobę oporną na leczenie definiuje się jako potwierdzone rozpoznanie APL oraz liczbę mieloblastów i promielocytów > 10% w szpiku kostnym u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie indukcyjne w ramach pierwszego lub drugiego rzutu. Terapia indukcyjna musiała obejmować terapię opartą na ATRA i ATO podawaną sekwencyjnie lub w połączeniu.
   • Nawrót choroby definiuje się jako potwierdzone rozpoznanie APL i liczbę mieloblastów i promielocytów > 10% w szpiku kostnym po udokumentowanej całkowitej remisji lub dodatnim wyniku testu RT-PCR na obecność PML/RAR-α w dwóch kolejnych testach oddzielonych co najmniej miesiąc po leczeniu terapią opartą na ATRA i ATO podawaną sekwencyjnie lub w skojarzeniu.

2. Potwierdzenie diagnozy i nawrotowej/opornej APL należy uzyskać w komórkach jednojądrzastych krwi lub szpiku kostnego co najmniej jedną z następujących metod:

   • Konwencjonalna cytogenetyka wykazująca translokację t(15:17),
   • Pozytywny wynik testu RT-PCR na obecność PML/RAR-α lub
   • Analiza fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) wykazująca dowody translokacji PML/RAR-α.
3. Pacjenci musieli otrzymać leczenie ATRA i ATO, które zakończyło się niepowodzeniem, w ramach tego samego lub oddzielnych schematów indukcji/konsolidacji. Leczenie musi trwać co najmniej 28 dni dla każdego środka. Leczenie mogło być prowadzone jako terapia skojarzona lub sekwencyjnie jako pojedyncze środki. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy nie ukończyli określonego cyklu terapii indukcyjnej/konsolidującej z powodu nietolerancji leku.
4. Pacjenci, u których ATO jest przeciwwskazany (na przykład z powodu wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT) kwalifikują się do włączenia do badania, jeśli otrzymali i nie powiodło się leczenie ATRA zgodnie z definicją w (3).
5. Być w stanie udzielić pisemnej świadomej zgody przed włączeniem do badania.
6. Mieć ≥ 18 lat.
7. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Mają szacowaną długość życia ≥ 12 tygodni.

9. Być mężczyzną lub kobietą niebędącą w ciąży i niekarmiącą. Płodne pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji (np. lateksowej prezerwatywy, diafragmy lub kapturka naszyjkowego), aby uniknąć ciąży podczas leczenia i przez 90 dni po odstawieniu badanego leku. [W krajach, w których organy regulacyjne wymagają stosowania antykoncepcji z podwójną barierą, płodne pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form mechanicznej metody antykoncepcji (np. badany lek.]

   Niepłodną samicę definiuje się jako:

   • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy)
   • Przeszedł całkowitą resekcję jajników lub histerektomię.
10. Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym).
11. Mieć odpowiednią funkcję narządów.

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Białaczka pozaszpikowa.
2. Pacjenci przyjmujący preparat witaminy A lub pacjenci z hiperwitaminozą A.
3. Otrzymali leczenie cytotoksyczne ≤ 2 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Jeśli pacjent potrzebuje tych środków ze względu na pilną opiekę medyczną w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem tamibarotenu, INNOVIVE Medical Monitor może udzielić zwolnienia.
4. Mają historię zespołów mielodysplastycznych (MDS).

5. Mają upośledzoną czynność serca lub klinicznie istotną chorobę serca, w tym:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilna dusznica bolesna, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT i klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę), niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych w wywiadzie.
6. Aktywne, niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe uważane za oportunistyczne, zagrażające życiu lub istotne klinicznie w czasie leczenia.
7. Mają klinicznie istotną ostrą lub przewlekłą chorobę wątroby lub nerek uznaną za niezwiązaną z białaczką.
8. Mieć niekontrolowaną hiperlipidemię.
9. Mają niekontrolowaną lub źle kontrolowaną cukrzycę.
10. Mają upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie leku (np. niekontrolowane wymioty, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, złe wchłanianie lub resekcja jelita cienkiego).
11. Są w ciąży lub karmią piersią.
12. Cierpią na zaburzenia psychiczne, które mogłyby kolidować z wyrażeniem zgody, uczestnictwem w badaniu lub kontynuacją.
13. Nie wyleczyli się z ostrej toksyczności całej poprzedniej terapii przed włączeniem.
14. Mieć jakąkolwiek inną ciężką współistniejącą chorobę i/lub niekontrolowane stany medyczne, które w ocenie badacza mogą predysponować pacjentów do niedopuszczalnego ryzyka dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu.
15. Mieć historię innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który był aktywnie leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy.
16. Nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.