Sicherheits-, Wirksamkeits- und pharmakokinetische Studie von Tamibaroten zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer APL (STAR-1)

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Haben Sie eine Diagnose von entweder rezidivierter und/oder refraktärer APL:

   • Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als eine bestätigte APL-Diagnose und eine Anzahl von Myeloblasten plus Promyelozyten von > 10 % im Knochenmark bei Patienten, die auf eine Induktionstherapie in der Erst- oder Zweitlinientherapie nicht angesprochen haben. Die Induktionstherapie muss eine ATRA- und ATO-basierte Therapie umfasst haben, die entweder nacheinander oder in Kombination verabreicht wurden.
   • Krankheitsrezidiv ist definiert als eine bestätigte Diagnose von APL und eine Anzahl von Myeloblasten plus Promyelozyten von > 10 % im Knochenmark nach einer dokumentierten vollständigen Remission oder einem positiven RT-PCR-Assay für PML/RAR-α in zwei aufeinanderfolgenden Tests, die durch mindestens einen getrennt sind Monat, nach der Behandlung mit ATRA- und ATO-basierten Therapien, die entweder nacheinander oder in Kombination gegeben wurden.

2. Die Bestätigung der Diagnose und der rezidivierten/refraktären APL muss in Blut oder mononukleären Knochenmarkszellen durch mindestens eine der folgenden Methoden erhalten werden:

   • Konventionelle Zytogenetik zeigt die Translokation t(15:17),
   • Positiver RT-PCR-Assay für PML/RAR-α, oder
   • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs(FISH)-Analyse, die Hinweise auf die PML/RAR-α-Translokation zeigt.
3. Die Patienten müssen eine Therapie mit ATRA und ATO entweder innerhalb desselben oder getrennter Induktions-/Konsolidierungsschemata erhalten haben und fehlgeschlagen sein. Die Behandlung muss für jeden Wirkstoff mindestens 28 Tage lang verabreicht worden sein. Die Behandlung kann entweder als Kombinationstherapie oder sequentiell als Einzelwirkstoffe verabreicht worden sein. Patienten, die eine Induktions-/Konsolidierungstherapie, wie angegeben, aufgrund einer Arzneimittelunverträglichkeit nicht abgeschlossen haben, sind für die Studie geeignet.
4. Patienten, bei denen ATO kontraindiziert ist (z. B. aufgrund eines angeborenen Long-QT-Syndroms), können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine ATRA-Therapie gemäß Definition in (3) erhalten haben und fehlgeschlagen sind.
5. In der Lage sein, vor der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
6. ≥ 18 Jahre alt sein.
7. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 haben.
8. Haben Sie eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.

9. Sie müssen männlich oder eine nicht schwangere, nicht stillende Frau sein. Fruchtbare Patientinnen müssen zustimmen, während der Therapie und für 90 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Latexkondom, Diaphragma oder Portiokappe) anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. [In Ländern, in denen eine Doppelbarriere-Verhütung von Aufsichtsbehörden vorgeschrieben ist, müssen sich fruchtbare Patientinnen damit einverstanden erklären, während der Therapie und für 90 Tage nach Absetzen von 2 Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Latexkondom UND Diaphragma oder Portiokappe) anzuwenden das Studienmedikament.]

   Eine nicht fruchtbare Frau ist definiert als:

   • Postmenopausal (amenorrhoisch für ≥ 12 Monate)
   • Vollständige Oophorektomie oder Hysterektomie.
10. Haben Sie innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (wenn die Patientin eine Frau im gebärfähigen Alter ist).
11. Haben Sie eine ausreichende Organfunktion.

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienzulassung ausgeschlossen:

1. Extramedulläre Leukämie.
2. Patienten, die ein Vitamin-A-Präparat einnehmen oder Patienten mit Hypervitaminose A.
3. Haben eine zytotoxische Therapie ≤ 2 Wochen nach Beginn der Therapie erhalten. Wenn der Patient diese Mittel aufgrund dringender medizinischer Versorgung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Tamibaroten benötigt, kann vom INNOVIVE Medical Monitor eine Ausnahmegenehmigung erteilt werden.
4. Haben Sie eine Vorgeschichte von myelodysplastischen Syndromen (MDS).

5. Eine eingeschränkte Herzfunktion oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung haben, einschließlich:

   • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten, instabile Angina pectoris, angeborenes Long-QT-Syndrom und klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute), unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, labile Hypertonie in der Anamnese oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten in der Anamnese.
6. Haben Sie eine aktive, unkontrollierte systemische Infektion, die zum Zeitpunkt der Behandlung als opportunistisch, lebensbedrohlich oder klinisch signifikant angesehen wird.
7. Haben Sie eine klinisch signifikante akute oder chronische Leber- oder Nierenerkrankung, die nicht mit Leukämie in Verbindung gebracht wird.
8. Unkontrollierte Hyperlipidämie haben.
9. Unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Diabetes mellitus haben.
10. Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion, die die Arzneimittelabsorption erheblich verändern kann (z. B. unkontrolliertes Erbrechen, Colitis ulcerosa, Malabsorption oder Dünndarmresektion).
11. Schwanger sind oder stillen.
12. Haben Sie psychiatrische Störungen, die die Einwilligung, Studienteilnahme oder Nachsorge beeinträchtigen würden.
13. Haben sich vor der Einschreibung nicht von akuten Toxizitäten aller vorherigen Therapien erholt.
14. Haben Sie eine andere schwere gleichzeitige Krankheit und / oder unkontrollierte medizinische Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers die Patienten für inakzeptable Sicherheitsrisiken prädisponieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
15. Haben Sie eine Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die in den letzten 24 Monaten aktiv behandelt wurde.
16. nicht willens oder nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten.