Badanie dodatkowe do istniejących badań nad niedoczynnością przytarczyc

W tym protokole zbadamy mechanizmy, dzięki którym leczenie PTH(1-84) poprawia jakość kości u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Szczegółowe badania obrazowe, komórkowe i biochemiczne zostaną przeprowadzone na osobach z niedoczynnością przytarczyc, które również uczestniczą w badaniach NPS Pharmaceutical Company, znanych jako badania REPLACE, RELAY, RACE oraz badanie HEXT IND70449. Badanie nadrzędnego NPS, prowadzone pod numerem 76,514 NPS, jest wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem PTH(1-84) w niedoczynności przytarczyc. W badaniu REPLACE osoby z niedoczynnością przytarczyc są przydzielane do grupy otrzymującej placebo w dawce 50, 75 lub 100 mcg PTH(1-84) dziennie, w schemacie miareczkowania dawki, przez okres 26 tygodni. W badaniu RELAY pacjenci z niedoczynnością przytarczyc są losowo przydzielani do grupy otrzymującej 25 mcg lub 50 mcg PTH1-84 przez 8 tygodni. W badaniu RACE pacjenci z niedoczynnością przytarczyc stosują 25, 50, 75 lub 100 mcg PTH1-84 przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest 50% redukcja suplementacji wapnia i kalcytriolu. Witryna Columbia jest jedną z witryn badawczych dotyczących protokołu NPS. List od NPS towarzyszący temu dokumentowi zaświadcza, że ​​dr Bilezikian jest podwykonawcą w projekcie NPS.

Protokół opisany w tej propozycji różni się od badania NPS. Jest prowadzony pod nr 70 449 IND dla dr Bilezikiana. Będzie prowadzić szereg dodatkowych badań, które nie są sponsorowane przez NPS ani pokrywane przez ich IND. W ramach IND nr 70 449 przypisanego dr Bilezikianowi będziemy badać wpływ podawania PTH(1-84) w niedoczynności przytarczyc na jakość kości w niedoczynności przytarczyc. Oprócz cech biochemicznych niedoczynności przytarczyc stwierdzono, że mikroarchitektura kości i cały system przebudowy kości są w tej chorobie wyraźnie nieprawidłowe. Badania opisane w tym dodatkowym protokole mają na celu wyjaśnienie konkretnych sposobów, w jakie zastąpienie PTH(1-84) przywraca prawidłową mikrostrukturę kości i metabolizm kości w niedoczynności przytarczyc. Te mechanistyczne badania wykraczają poza zakres macierzystego badania NPS, którego celem jest jedynie ocena bezpieczeństwa i skuteczności PTH(1-84) w niedoczynności przytarczyc. Te specjalne badania są prowadzone wyłącznie przez grupę dr. Bilezikiana w Columbii. W podsumowaniu, które tu zamieszczamy, przedstawiamy trzy główne badania, które zostaną przeprowadzone.

PROTOKÓŁ NR 1: WPŁYW PODANIA PTH(1-84) NA MIKROSTRUKTURĘ SZKIELETU OKREŚLONY ZA POMOCĄ OBRAZOWANIA SZKIELETU W WYSOKIEJ ROZDZIELCZOŚCI. ILOŚCIOWA TOMOGRAFIA KOMPUTEROWA (HR-PQCT)).

Protokół. Dla wszystkich pacjentów zarejestrowanych w witrynie Columbia wykonamy HR-pQCT. Pomiar wyjściowy zostanie uzyskany dwukrotnie podczas wizyty 4 protokołu NPS (2 tygodnie przed randomizacją) i podczas wizyty 16 protokołu NPS (dzień ostatniego wstrzyknięcia). Powodem powielania pomiarów w każdym punkcie czasowym jest zminimalizowanie wszelkich odchyleń, a tym samym dalsza poprawa dokładności uzyskiwanych danych.

Oczekiwane wyniki. Na podstawie naszych wstępnych danych spodziewamy się, że nieprawidłowości, które obserwowaliśmy na początku badania u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, zostaną złagodzone po podaniu PTH(1-84). Poprawa mikrostruktury szkieletu będzie wiązała się z większą wytrzymałością kości, co określono na podstawie analizy elementów skończonych oraz indywidualnego przypisania wytrzymałości do określonej orientacji płytek beleczkowych i prętów w przedramieniu i kości piszczelowej. Szczególną uwagę zwrócono również na niezwykłe nieprawidłowości w budowie kory, zwłaszcza że w chorobie charakteryzującej się nadmiernym wydzielaniem PTH (pierwotna nadczynność przytarczyc) obserwuje się ścieńczenie kory. Dzięki temu dodatkowemu protokołowi będziemy mogli przetestować hipotezę, że PTH reguluje rozkład przestrzenny między kością korową i beleczkowatą. Ten oczekiwany wynik wniesie wielką wartość do protokołu i da nam wgląd, który w innym przypadku nie byłby możliwy.

PROTOKÓŁ NR 2: WPŁYW PODANIA PTH(1-84) NA KOMÓRKI OSTEOBLASTOWE OKREŚLONY POMIAREM KRĄŻĄCYCH PREKURSORÓW OSTEOGENNYCH

Protokół. Dla wszystkich pacjentów włączonych do protokołu NPS w ośrodku Columbia wykonamy pomiary komórek osteoblastów krążących obwodowo. Test zostanie przeprowadzony podczas wizyty 5 (randomizacja) protokołu NPS, a następnie ponownie w 4, 8, 12 i 24 tygodniu po podaniu PTH(1-84).

Oczekiwane wyniki. Na podstawie naszych wstępnych obserwacji spodziewamy się, że PTH(1-84) będzie stymulować rekrutację w krążeniu komórek o fenotypie osteoblastycznym. Oczekujemy, że PTH(1-84) będzie również stymulować dojrzewanie komórek, jak określono za pomocą markerów ligandów, które mogą określać wiek chronologiczny tych komórek. Zdolność do wykazania specyficznego efektu osteoblastycznego na krążące komórki będzie skorelowana ze zmianami parametrów strukturalnych, jakie można uzyskać u tych pacjentów za pomocą HR-pQCT.

PROTOKÓŁ NR 3: WPŁYW PODAWANIA PTH(1-84) NA SKLEROSTYNĘ, KLUCZOWY MEDIATOR OSTEOANABOLICZNYCH DZIAŁAŃ PTH.

Protokół. Będziemy mierzyć poziomy sklerostyny ​​podczas wizyty 5 (randomizacja) protokołu NPS, a następnie ponownie w 4, 8, 12 i 24 tygodniu po randomizacji. Będzie to pierwszy raz, kiedy poziom sklerostyny ​​zostanie zmierzony u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc otrzymujących PTH(1-84).

Oczekiwane wyniki. Oczekujemy, że podawanie PTH(1-84) pacjentom z niedoczynnością przytarczyc będzie związane z ostrym zmniejszeniem sklerostyny. Dzięki eksperymentalnemu projektowi badania będziemy mogli dalej testować kinetykę zmian, a mianowicie, czy przewidywany ostry spadek poziomu sklerostyny ​​utrzyma się w czasie. Wyniki można odnieść do komórkowych działań PTH w celu rekrutacji i aktywacji komórek osteogennych, które zostaną przeprowadzone w Protokole nr 2, jak również do efektów osteoanabolicznych, które spodziewamy się wykazać w Protokole nr 1. .

OGÓLNE CECHY STUDIÓW DOTYCZĄCE WSZYSTKICH PROTOKOŁÓW

Kryteria rejestracji i kwalifikowalności. Kryteria rejestracji są zgodne z protokołem sponsorowanym przez NPS IND. Na życzenie mogą być dostarczone jako załącznik. Osoby biorące udział w badaniu, które zostaną włączone do badania NPS, automatycznie kwalifikują się do protokołów opisanych powyżej i będą stanowić badaną populację dla tych dodatkowych badań. Oczekujemy zapisania 16 pacjentów na każdy z pozostałych trzech lat okresu grantu.

Środki bezpieczeństwa. Środki bezpieczeństwa, które należy zastosować, są identyczne z protokołem NPS sponsorowanym pod numerem 76,514 IND. Na życzenie mogą być dostarczone jako załącznik. Zostały wysłane do biura dr Mary Parks.

Ogólne podsumowanie i znaczenie. Te dodatkowe protokoły zostaną wykonane wyłącznie w witrynie Columbia pod patronatem IND #70449 przypisanego do dr Bilezikiana. Obiecują zdefiniowanie, w sposób niemożliwy przez standardowy protokół sponsorowany przez NPS, mechanizmów, dzięki którym PTH(1-84) jest terapeutyczny u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc.

Źródło finansowania — FDA OOPD