Studio ADD-ON agli studi esistenti sull'ipoparatiroidismo

In questo protocollo, studieremo i meccanismi mediante i quali il trattamento con PTH (1-84) migliora la qualità ossea nei pazienti con ipoparatiroidismo. Verranno eseguiti studi dettagliati di imaging, cellulari e biochimici su soggetti con ipoparatiroidismo che partecipano anche agli studi della NPS Pharmaceutical Company noti come studi REPLACE, RELAY, RACE e allo studio HEXT di IND70449. Lo studio genitore NPS, condotto sotto NPS's IND # 76,514, è uno studio multi-sito, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sul PTH (1-84) nell'ipoparatiroidismo. Nello studio REPLACE, i soggetti ipoparatiroidei sono assegnati a placebo, 50, 75 o 100 mcg di PTH(1-84) al giorno, in un disegno di titolazione della dose, per un periodo di 26 settimane. Nello studio RELAY i pazienti ipoparatiroidei sono randomizzati a 25 mcg o 50 mcg di PTH1-84 per 8 settimane. Nello studio RACE i pazienti ipoparatiroidei utilizzano 25, 50, 75 o 100 mcg di PTH1-84 per 52 settimane. L'endpoint primario di efficacia è una riduzione del 50% dell'integrazione di calcio e calcitriolo. Il sito Columbia è uno dei siti investigativi per il protocollo NPS. Una lettera di NPS che accompagna questo documento certifica che il Dr. Bilezikian è un ricercatore secondario nel progetto NPS.

Il protocollo descritto in questa proposta è diverso dallo studio NPS. Viene condotto sotto IND #70,449 al Dr. Bilezikian. Perseguirà una serie di studi aggiuntivi che non sono sponsorizzati da NPS o coperti dal loro IND. Sotto IND #70,449 assegnato al Dr. Bilezikian, studieremo gli effetti della somministrazione di PTH(1-84) nell'ipoparatiroidismo sulla qualità ossea nell'ipoparatiroidismo. Oltre alle caratteristiche biochimiche dell'ipoparatiroidismo, è stato riscontrato che la struttura microarchitettonica dell'osso e l'intero sistema di rimodellamento osseo sono marcatamente anormali in questa malattia. Gli studi delineati in questo protocollo aggiuntivo sono progettati per chiarire i modi specifici in cui la sostituzione del PTH (1-84) ripristina la normale microstruttura ossea e il metabolismo osseo nell'ipoparatiroidismo. Questi studi meccanicistici esulano dall'ambito dello studio genitore NPS, che è progettato per valutare solo la sicurezza e l'efficacia del PTH (1-84) nell'ipoparatiroidismo. Questi studi speciali vengono condotti solo dal gruppo del dottor Bilezikian alla Columbia. Nella sintesi qui fornita, presentiamo i tre principali studi che verranno condotti.

PROTOCOLLO N. 1: L'EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI PTH (1-84) SULLA MICROSTRUTTURA SCHELETRICA COME DETERMINATO DALL'IMAGING AD ALTA RISOLUZIONE DELLO SCHELETRO.[(PERIFERICA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA QUANTITATIVA (HR-PQCT)).

Protocollo. Per tutti i soggetti arruolati presso il sito della Columbia, eseguiremo HR-pQCT. La misurazione al basale sarà ottenuta due volte alla Visita 4 del protocollo NPS (2 settimane prima della randomizzazione) e alla Visita 16 del protocollo NPS (l'ultimo giorno di iniezione). La ragione per le misurazioni duplicate in ogni punto temporale è minimizzare qualsiasi varianza, migliorando così ulteriormente l'accuratezza dei dati da ottenere.

Risultati previsti. Sulla base dei nostri dati preliminari, ci aspettiamo che le anomalie che abbiamo osservato al basale nei soggetti con ipoparatiroidismo saranno migliorate dalla somministrazione di PTH (1-84). Il miglioramento della microstruttura scheletrica sarà associato a una maggiore resistenza ossea determinata dall'analisi agli elementi finiti e dall'assegnazione individuale della forza all'orientamento specifico delle placche trabecolari e dei bastoncelli nell'avambraccio e nella tibia. Inoltre, le notevoli anomalie della struttura corticale saranno oggetto di specifica attenzione, in particolare in considerazione del fatto che in una malattia caratterizzata da un'eccessiva secrezione di PTH (iperparatiroidismo primario), si osserva un assottigliamento corticale. Pertanto, con questo protocollo aggiuntivo, saremo in grado di testare l'ipotesi che il PTH regoli la distribuzione spaziale tra osso corticale e trabecolare. Questo risultato atteso aggiungerà grande valore al protocollo e ci darà spunti che altrimenti non sarebbero possibili.

PROTOCOLLO N. 2: L'EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI PTH(1-84) SULLE CELLULE DI OSTEOBLASTI COME DETERMINATO DALLA MISURAZIONE DEI PRECURSORI OSTEOGENI CIRCOLANTI

Protocollo. Per tutti i soggetti arruolati nel protocollo NPS presso il sito della Columbia, eseguiremo misurazioni delle cellule osteoblastiche circolanti periferiche. Il test verrà eseguito alla visita 5 (randomizzazione) del protocollo NPS, quindi di nuovo a 4, 8, 12 e 24 settimane dopo la somministrazione di PTH (1-84).

Risultati previsti. Sulla base delle nostre osservazioni preliminari, ci aspettiamo che il PTH(1-84) stimoli il reclutamento, in circolo, di cellule con fenotipo osteoblastico. Ci aspettiamo che il PTH(1-84) stimoli anche la maturazione delle cellule come definito da marcatori ligando che possono datare l'età cronologica di queste cellule. La capacità di dimostrare uno specifico effetto osteoblastico sulle cellule circolanti sarà correlata con i cambiamenti nei parametri strutturali che si otterranno in questi pazienti utilizzando HR-pQCT.

PROTOCOLLO N. 3: L'EFFETTO DELLA SOMMINISTRAZIONE DEL PTH (1-84) SULLA SCLEROSTINA, UN MEDIATORE CHIAVE DELLE AZIONI OSTEOANABOLICHE DEL PTH.

Protocollo. Misureremo i livelli di sclerostina alla Visita 5 (randomizzazione) del protocollo NPS, poi di nuovo a 4, 8, 12 e 24 settimane dopo la randomizzazione. Questa sarà la prima volta in assoluto che i livelli di sclerostina saranno misurati in soggetti ipoparatiroidei sostituiti con PTH (1-84).

Risultati previsti. Ci aspettiamo che la somministrazione di PTH(1-84) in soggetti con ipoparatiroidismo sia associata a riduzioni acute della sclerostina. In virtù del disegno sperimentale dello studio, saremo in grado di testare ulteriormente la cinetica del cambiamento, vale a dire se l'atteso calo acuto dei livelli di sclerostina sarà sostenuto nel tempo. I risultati possono essere correlati alle azioni cellulari del PTH per reclutare e attivare le cellule osteogeniche che saranno condotte nel Protocollo n. 2, nonché agli effetti osteoanabolici che ci aspettiamo di dimostrare nel Protocollo n. .

CARATTERISTICHE GENERALI DI STUDIO RELATIVE A TUTTI I PROTOCOLLI

Iscrizione e criteri di ammissibilità. I criteri di iscrizione seguono il protocollo sponsorizzato dall'NPS IND. Possono essere forniti come appendice se richiesto. I soggetti dello studio che sono arruolati nello studio NPS saranno automaticamente idonei per i protocolli sopra descritti e costituiranno la popolazione dello studio per questi studi aggiuntivi. Prevediamo di arruolare 16 pazienti per ciascuno dei restanti tre anni del periodo di concessione.

Misure di sicurezza. Le misure di sicurezza da condurre sono identiche al protocollo NPS sponsorizzato sotto il suo IND #76,514. Possono essere forniti come appendice se richiesto. Sono stati inviati all'ufficio della dottoressa Mary Parks.

Sintesi generale e significato. Questi protocolli aggiuntivi verranno eseguiti esclusivamente presso il sito della Columbia con il patrocinio di IND # 70449 assegnato al Dr. Bilezikian. Mantengono la promessa di definire, in modi non possibili dal protocollo standard sponsorizzato da NPS, i meccanismi attraverso i quali il PTH (1-84) è terapeutico nei soggetti con ipoparatiroidismo.

Fonte di finanziamento - FDA OOPD