Kiegészítő tanulmány a meglévő hypoparathyreosis tanulmányokhoz

Ebben a protokollban megvizsgáljuk azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a PTH(1-84) kezelés javítja a hypoparathyreosisban szenvedő betegek csontminőségét. Részletes képalkotó, sejtes és biokémiai vizsgálatokat végeznek hypoparathyreosisban szenvedő alanyokon, akik szintén részt vesznek az NPS Pharmaceutical Company REPLACE, RELAY, RACE tanulmányokban és az IND70449 HEXT tanulmányában. A szülő NPS-vizsgálat, amelyet az NPS IND #76,514-es azonosítószáma alapján hajtanak végre, egy több helyen végzett, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat a PTH(1-84) hypoparathyreosisban. A REPLACE vizsgálatban a hypoparathyreosisban szenvedő betegeket placebóra, napi 50, 75 vagy 100 mcg PTH(1-84)-re osztották be, dózistitrálással, 26 hetes időszakra. A RELAY vizsgálatban a hypoparathyreosisban szenvedő betegeket 25 mcg vagy 50 mcg PTH1-84 dózisra randomizálják 8 hétig. A RACE Studyban a hypoparathyreosisban szenvedő betegek 25, 50, 75 vagy 100 mcg PTH1-84-et használnak 52 héten keresztül. Az elsődleges hatékonysági végpont a kalcium- és kalcitriol-pótlás 50%-os csökkentése. A Columbia oldal az NPS protokoll egyik vizsgálati helyszíne. Az NPS e dokumentumot kísérő levele igazolja, hogy Dr. Bilezikian az NPS projekt alkutatója.

Az ebben a javaslatban leírt protokoll eltér az NPS-tanulmányétól. Az IND #70,449 alatt zajlik Dr. Bilezikian számára. Számos további tanulmányt folytat majd, amelyeket nem az NPS szponzorál, és amelyekre nem vonatkozik az IND. A Dr. Bilezikianhoz rendelt IND #70,449 alapján megvizsgáljuk a PTH(1-84) adagolásának hatását hypoparathyreosisban a csontminőségre hypoparathyreosisban. A hypoparathyreosis biokémiai jellemzői mellett azt találták, hogy a csont mikroarchitektúra szerkezete és az egész csontremodelling rendszer markánsan kóros ebben a betegségben. Az ebben a kiegészítő protokollban felvázolt tanulmányok célja annak tisztázása, hogy a PTH(1-84) helyettesítése milyen specifikus módon állítja helyre a normál csont mikrostruktúrát és csontanyagcserét hypoparathyreosisban. Ezek a mechanikai vizsgálatok túlmutatnak a szülő NPS-vizsgálaton, amely csak a PTH(1-84) biztonságosságát és hatékonyságát hivatott értékelni hypoparathyreosisban. Ezeket a speciális vizsgálatokat csak Dr. Bilezikian csoportja végzi Kolumbiában. Az itt közölt összefoglalóban bemutatjuk a három fő tanulmányt, amelyet le fogunk végezni.

1. JEGYZŐKÖNYV: A PTH(1-84) ADAGOLÁS HATÁSA A CSRONCSONY MIKROSZERKEZETÉRE, Amint azt a csontváz NAGY FELBONTÁSÚ KÉPZÉSE MEGHATÁROZTA.[(PERIFÉRIA) MENNYISÉGI SZÁMÍTÓGÉPES TOMOGRÁFIA (HR-PQCT)).

Jegyzőkönyv. A Columbia telephelyen beiratkozott összes alany esetében HR-pQCT-t végzünk. A kiindulási mérést kétszer az NPS protokoll 4. vizitjében (2 héttel a randomizálás előtt) és az NPS protokoll 16. vizitjén (az utolsó injekciós nap) végezzük. Az egyes időpontokban ismétlődő mérések oka az, hogy minimálisra csökkentsék az eltéréseket, így tovább javítva a nyerendő adatok pontosságát.

Várt eredmények. Előzetes adataink alapján azt várjuk, hogy a hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél a kiinduláskor megfigyelt eltérések javulni fognak a PTH(1-84) beadásával. A csontváz mikroszerkezetének javulása a végeselem-analízissel, valamint az alkarban és a sípcsontban lévő trabekuláris lemezek és rudak specifikus orientációjához való egyéni hozzárendeléssel meghatározott nagyobb csontszilárdsággal jár. Ezen túlmenően a kortikális szerkezetben fellépő figyelemre méltó eltérések különös figyelmet kapnak, különös tekintettel arra a tényre, hogy egy olyan betegségben, amelyet a PTH túlzott szekréciója (primer hyperparathyreosis) jellemez, a kéreg elvékonyodása figyelhető meg. Így ezzel a kiegészítő protokollal ellenőrizni tudjuk azt a hipotézist, hogy a PTH szabályozza a kortikális és a trabekuláris csont közötti térbeli eloszlást. Ez a várt eredmény nagy hozzáadott értéket fog adni a protokollhoz, és olyan betekintést nyújt számunkra, amelyet egyébként nem tudnánk megvalósítani.

2. JEGYZŐKÖNYV: A PTH(1-84) ALKALMAZÁSÁNAK HATÁSA OSTEOBLAST SEJTEKRE A KERINGÉLŐ OSTEOGÉN PREKUSZOROK MÉRÉSÉVEL MEGHATÁROZVA

Jegyzőkönyv. A Columbia telephelyen az NPS protokollba beiratkozott összes alany esetében a perifériás keringő osteoblast sejteket mérjük. A vizsgálatot az NPS-protokoll 5. látogatásánál (randomizálás), majd a PTH(1-84) beadása után 4., 8., 12. és 24. héttel újra elvégzik.

Várt eredmények. Előzetes megfigyeléseink alapján arra számítunk, hogy a PTH(1-84) serkenti az oszteoblaszt fenotípusú sejtek toborzását a keringésben. Arra számítunk, hogy a PTH(1-84) serkenti a sejtek érését is, amint azt ligandummarkerek határozzák meg, amelyek e sejtek kronológiai korát meghatározzák. A keringő sejteken kifejtett specifikus oszteoblasztos hatás kimutatásának képessége korrelál a HR-pQCT alkalmazásával ezekben a betegekben elérendő szerkezeti paraméterek változásaival.

3. JEGYZŐKÖNYV: A PTH(1-84) ALKALMAZÁSÁNAK HATÁSA A SKLEROSZTINRA, A PTH OSTEOANABOLIKUS HASZNÁLATÁNAK KULCSÚ KÖZVETÍTŐRE.

Jegyzőkönyv. A szklerosztinszintet az NPS-protokoll 5. látogatásánál (randomizálás), majd a randomizálást követő 4., 8., 12. és 24. héttel újra megmérjük. Ez lesz az első alkalom, hogy a sclerostin szintjét mérik PTH(1-84)-re cserélt hypoparathyroid alanyoknál.

Várt eredmények. Arra számítunk, hogy a PTH(1-84) beadása hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél a sclerostin akut csökkenésével jár. A vizsgálat kísérleti felépítésének köszönhetően tovább tesztelhetjük a változás kinetikáját, nevezetesen, hogy a szklerosztinszint várható akut csökkenése tartós lesz-e az idő múlásával. Az eredmények összefüggésbe hozhatók a PTH sejtszintű hatásaival az oszteogén sejtek toborzására és aktiválására, amelyeket a 2. protokoll szerint hajtanak végre, valamint azokkal az oszteoanabolikus hatásokkal, amelyeket az 1. protokollban várhatóan bemutatni fogunk. .

MINDEN PROTOKOLLHOZ KAPCSOLATOS ÁLTALÁNOS TANULMÁNYI JELLEMZŐK

Beiratkozási és alkalmassági feltételek. A beiratkozási feltételek az NPS IND által szponzorált protokollt követik. Igény szerint mellékletként is megadhatók. Azok a vizsgálati alanyok, akik részt vesznek az NPS-vizsgálatban, automatikusan jogosultak lesznek a fent leírt protokollokra, és képezik a vizsgálati populációt ezekhez a további vizsgálatokhoz. A támogatási időszak hátralévő három évében 16 beteg felvételét várjuk.

Biztonsági intézkedések. A végrehajtandó biztonsági intézkedések megegyeznek az IND #76,514 számú NPS protokollal. Igény szerint mellékletként is megadhatók. Dr. Mary Parks irodájába küldték őket.

Általános összefoglalás és jelentősége. Ezeket a kiegészítő protokollokat egyedileg a Columbia telephelyen készítik el, a Dr. Bilezikianhoz rendelt IND #70449 szponzorálása alatt. Azt az ígéretet rejtik magukban, hogy az NPS által támogatott standard protokoll által nem lehetséges módon meghatározzák azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a PTH(1-84) terápiás a hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél.

Finanszírozási forrás – FDA OOPD