ADD-ON-onderzoek bij bestaande onderzoeken naar hypoparathyreoïdie

In dit protocol zullen we de mechanismen onderzoeken waarmee behandeling met PTH(1-84) de botkwaliteit verbetert bij patiënten met hypoparathyreoïdie. Gedetailleerde beeldvormende, cellulaire en biochemische onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij proefpersonen met hypoparathyreoïdie die ook deelnemen aan de onderzoeken van de NPS Pharmaceutical Company, bekend als REPLACE-, RELAY-, RACE-onderzoeken en IND70449's HEXT-onderzoek. De ouder-NPS-studie, die wordt uitgevoerd onder NPS's IND #76.514, is een multi-site, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van PTH(1-84) bij hypoparathyreoïdie. In de REPLACE-studie krijgen proefpersonen met hypoparathyreoïdie een placebo, 50, 75 of 100 mcg PTH(1-84) per dag, in een opzet met dosistitratie, gedurende een periode van 26 weken. In de RELAY-studie worden patiënten met hypoparathyreoïdie gerandomiseerd naar 25 mcg of 50 mcg PTH1-84 gedurende 8 weken. In de RACE-studie gebruiken patiënten met hypoparathyreoïdie 25, 50, 75 of 100 mcg PTH1-84 gedurende 52 weken. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is een vermindering van 50% van de suppletie van calcium en calcitriol. De Columbia-site is een van de onderzoekssites voor het NPS-protocol. Een brief van NPS bij dit document bevestigt dat Dr. Bilezikian een subonderzoeker is in het NPS-project.

Het in dit voorstel beschreven protocol wijkt af van het NPS-onderzoek. Het wordt uitgevoerd onder IND #70.449 aan Dr. Bilezikian. Het zal een aantal aanvullende onderzoeken uitvoeren die niet door de NPS worden gesponsord of door hun IND worden gedekt. Onder IND #70.449 toegewezen aan Dr. Bilezikian, zullen we de effecten van toediening van PTH(1-84) bij hypoparathyreoïdie op de botkwaliteit bij hypoparathyreoïdie onderzoeken. Naast de biochemische kenmerken van hypoparathyreoïdie, is gebleken dat de microarchitecturale structuur van het bot en het gehele botremodelleringssysteem duidelijk abnormaal zijn bij deze ziekte. De onderzoeken die in dit add-on-protocol worden beschreven, zijn bedoeld om de specifieke manieren op te helderen waarop PTH(1-84)-vervanging herstelt naar normale botmicrostructuur en botmetabolisme bij hypoparathyreoïdie. Deze mechanistische onderzoeken vallen buiten het bestek van het oorspronkelijke NPS-onderzoek, dat is ontworpen om alleen de veiligheid en werkzaamheid van PTH(1-84) bij hypoparathyreoïdie te beoordelen. Deze speciale onderzoeken worden alleen uitgevoerd door de groep van Dr. Bilezikian in Columbia. In de samenvatting die hier wordt gegeven, presenteren we de drie grote onderzoeken die zullen worden uitgevoerd.

PROTOCOL #1: HET EFFECT VAN PTH(1-84) TOEDIENING OP DE SKELETMICROSTRUCTUUR ZOALS BEPAALD DOOR HOGE RESOLUTIEBEELDING VAN HET SKELET.[(PERIFERE KWANTITATIEVE COMPUTERTOMOGRAFIE (HR-PQCT)).

Protocol. Voor alle proefpersonen die op de Columbia-site zijn ingeschreven, zullen we HR-pQCT uitvoeren. De nulmeting wordt tweemaal uitgevoerd bij bezoek 4 van het NPS-protocol (2 weken voorafgaand aan randomisatie) en bij bezoek 16 van het NPS-protocol (de laatste injectiedag). De reden voor de duplicaatmetingen op elk tijdstip is om elke variantie te minimaliseren, waardoor de nauwkeurigheid van de te verkrijgen gegevens verder wordt verbeterd.

Verwachte resultaten. Op basis van onze voorlopige gegevens verwachten we dat de afwijkingen die we bij baseline hebben waargenomen bij proefpersonen met hypoparathyreoïdie, zullen worden verbeterd door toediening van PTH(1-84). De verbetering van de microstructuur van het skelet zal gepaard gaan met grotere botsterkte zoals bepaald door eindige-elementenanalyse en door individuele toewijzing van sterkte aan de specifieke oriëntatie van trabeculaire platen en staven in de onderarm en het scheenbeen. Bovendien zullen de opmerkelijke afwijkingen in de corticale structuur een specifiek aandachtspunt zijn, vooral gezien het feit dat bij een ziekte die wordt gekenmerkt door overmatige secretie van PTH (primaire hyperparathyreoïdie), corticale verdunning wordt waargenomen. Met dit aanvullende protocol kunnen we dus de hypothese testen dat PTH de ruimtelijke verdeling tussen corticaal en trabeculair bot reguleert. Dit verwachte resultaat zal grote waarde toevoegen aan het protocol en ons inzichten geven die anders niet mogelijk zouden zijn.

PROTOCOL #2: HET EFFECT VAN PTH(1-84) TOEDIENING OP OSTEOBLAST CELLEN ZOALS BEPAALD DOOR METING VAN CIRCULERENDE OSTEOGENE PRECURSOREN

Protocol. Voor alle proefpersonen die zijn ingeschreven in het NPS-protocol op de Columbia-site, zullen we metingen uitvoeren van perifere circulerende osteoblastcellen. De assay zal worden uitgevoerd bij bezoek 5 (randomisatie) van het NPS-protocol, en vervolgens opnieuw bij 4, 8, 12 en 24 weken na toediening van PTH(1-84).

Verwachte resultaten. Op basis van onze voorlopige waarnemingen verwachten we dat PTH(1-84) de rekrutering, in de circulatie, van cellen met een osteoblastisch fenotype zal stimuleren. We verwachten dat PTH(1-84) ook de rijping van cellen zal stimuleren, zoals gedefinieerd door ligandmarkers die de chronologische leeftijd van deze cellen kunnen dateren. Het vermogen om een ​​specifiek osteoblastisch effect op circulerende cellen aan te tonen, zal worden gecorreleerd met veranderingen in structurele parameters die bij deze patiënten kunnen worden verkregen met behulp van HR-pQCT.

PROTOCOL #3: HET EFFECT VAN DE TOEDIENING VAN PTH(1-84) OP SCLEROSTIN, EEN BELANGRIJKE MEDIATOR VAN DE OSTEOANABOLE ACTIES VAN PTH.

Protocol. We zullen de sclerostinespiegels meten bij bezoek 5 (randomisatie) van het NPS-protocol, en vervolgens opnieuw op 4, 8, 12 en 24 weken na randomisatie. Dit zal de eerste keer zijn dat sclerostinespiegels worden gemeten bij patiënten met hypoparathyreoïdie die worden vervangen door PTH(1-84).

Verwachte resultaten. We verwachten dat de toediening van PTH(1-84) bij proefpersonen met hypoparathyreoïdie gepaard zal gaan met acute reducties van sclerostine. Dankzij de experimentele opzet van de studie zullen we in staat zijn om de kinetiek van verandering verder te testen, namelijk of de verwachte acute daling van de sclerostinespiegels in de loop van de tijd zal aanhouden. De resultaten kunnen worden gerelateerd aan de cellulaire acties van PTH om de osteogene cellen te rekruteren en te activeren die zullen worden uitgevoerd in Protocol #2, evenals aan de osteoanabole effecten die we verwachten aan te tonen in Protocol #1. .

ALGEMENE STUDIEKENMERKEN MET BETREKKING TOT ALLE PROTOCOLLEN

Inschrijvings- en geschiktheidscriteria. De inschrijvingscriteria volgen het protocol dat wordt gesponsord door de NPS IND. Desgewenst kunnen ze als bijlage worden verstrekt. Proefpersonen die deelnemen aan het NPS-onderzoek komen automatisch in aanmerking voor de hierboven beschreven protocollen en vormen de onderzoekspopulatie voor deze aanvullende onderzoeken. We verwachten 16 patiënten in te schrijven voor elk van de resterende drie jaar van de subsidieperiode.

Veiligheidsmaatregelen. De uit te voeren veiligheidsmaatregelen zijn identiek aan het NPS-protocol dat wordt gesponsord onder IND #76.514. Desgewenst kunnen ze als bijlage worden verstrekt. Ze zijn naar het kantoor van Dr. Mary Parks gestuurd.

Algehele samenvatting en betekenis. Deze add-on-protocollen zullen uniek worden uitgevoerd op de Columbia-site onder de sponsoring van IND # 70449 toegewezen aan Dr. Bilezikian. Ze houden de belofte in om, op manieren die niet mogelijk zijn door het standaardprotocol dat wordt gesponsord door NPS, de mechanismen te definiëren waarmee PTH(1-84) therapeutisch is bij patiënten met hypoparathyreoïdie.

Financieringsbron - FDA OOPD