LISÄtutkimus olemassa oleviin hypoparatyreoositutkimuksiin

Tässä protokollassa tutkimme mekanismeja, joilla PTH(1-84)-hoito parantaa luun laatua potilailla, joilla on hypoparatyreoosi. Yksityiskohtaiset kuvantamis-, solu- ja biokemialliset tutkimukset suoritetaan potilaille, joilla on hypoparatyreoosi ja jotka osallistuvat myös NPS Pharmaceutical Companyn tutkimuksiin, jotka tunnetaan nimellä REPLACE, RELAY, RACE-tutkimukset ja IND70449:n HEXT-tutkimukset. NPS-emokoe, joka suoritetaan NPS:n IND #76 514:n mukaisesti, on monipisteinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu PTH(1-84)-tutkimus hypoparatyreoosissa. REPLACE-tutkimuksessa lisäkilpirauhasen vajaatoimintaa sairastaville henkilöille määrätään joko lumelääkettä, 50, 75 tai 100 mikrogrammaa PTH(1-84) päivässä annostitraussuunnitelman mukaisesti 26 viikon ajan. RELAY-tutkimuksessa hypoparatyreoosipotilaat satunnaistetaan saamaan 25 mikrogrammaa tai 50 mikrogrammaa PTH1-84:ää 8 viikon ajaksi. RACE-tutkimuksessa hypoparatyreoosipotilaat käyttävät 25, 50, 75 tai 100 mikrogrammaa PTH1-84:ää 52 viikon ajan. Ensisijainen tehon päätetapahtuma on kalsium- ja kalsitriolilisän vähentäminen 50 %. Columbia-sivusto on yksi NPS-protokollan tutkimussivustoista. Tämän asiakirjan mukana oleva NPS:n kirje todistaa, että tohtori Bilezikian on osatutkija NPS-projektissa.

Tässä ehdotuksessa kuvattu protokolla eroaa NPS-tutkimuksesta. Se suoritetaan IND #70,449:n alla tohtori Bilezikianille. Se jatkaa useita lisätutkimuksia, joita NPS ei sponsoroi tai jotka eivät kuulu heidän IND:nsa piiriin. Tohtori Bilezikianille osoitetun IND nro 70 449 mukaisesti tutkimme PTH(1-84)-annon vaikutuksia hypoparatyreoosiin luun laatuun hypoparatyreoosissa. Hypoparatyreoosin biokemiallisten tunnusmerkkien lisäksi on havaittu, että luun mikroarkkitehtoninen rakenne ja koko luun uudelleenmuotoilujärjestelmä ovat selvästi epänormaalit tässä sairaudessa. Tässä lisäprotokollassa kuvatut tutkimukset on suunniteltu selventämään erityisiä tapoja, joilla PTH(1-84)-korvaus palauttaa normaalin luun mikrorakenteen ja luun aineenvaihdunnan hypoparatyreoosissa. Nämä mekanistiset tutkimukset eivät kuulu alkuperäisen NPS-tutkimuksen piiriin, sillä sen tarkoituksena on arvioida vain PTH(1-84):n turvallisuutta ja tehoa hypoparatyreoosissa. Näitä erikoistutkimuksia suorittaa vain tri. Bilezikianin ryhmä Kolumbiassa. Tässä esitetyssä yhteenvedossa esittelemme kolme suurta suoritettavaa tutkimusta.

PÖYTÄKIRJA #1: PTH(1-84) ANNOSTUKSEN VAIKUTUS LUUNTON MIKRORAKENNEEN MUKAAN MÄÄRITTYNÄ LUUNTOA KORKEA RESOLUUTIOKUVAUS [(OHJEISLAITE) KVANTITATIIVINEN TIETOKOMOGRAFIA (HR-PQCT)).

pöytäkirja. Suoritamme HR-pQCT:n kaikille Columbia-sivustolla ilmoitetuille aiheille. Perustason mittaus tehdään kahdesti NPS-protokollan vierailulla 4 (2 viikkoa ennen satunnaistamista) ja NPS-protokollan käynnillä 16 (viimeinen injektiopäivä). Syynä päällekkäisiin mittauksiin kullakin ajankohdalla on minimoida mahdollinen varianssi, mikä parantaa edelleen saatavien tietojen tarkkuutta.

Odotetut tulokset. Alustavien tietojemme perusteella odotamme, että poikkeavuudet, joita olemme havainneet lähtötasolla potilailla, joilla on hypoparatyreoosi, paranevat antamalla PTH(1-84). Luuston mikrorakenteen paraneminen liittyy suurempaan luun lujuuteen, mikä on määritetty äärellisten elementtien analyysillä ja yksilöllisen vahvuuden määrittämisellä kyynärvarren ja sääriluun trabekulaaristen levyjen ja sauvojen erityiseen orientaatioon. Lisäksi aivokuoren rakenteen merkittävät poikkeavuudet ovat erityisen huomion kohteena, erityisesti kun otetaan huomioon se tosiasia, että sairaudessa, jolle on tunnusomaista liiallinen PTH:n eritys (primaarinen hyperparatyreoosi), havaitaan aivokuoren ohenemista. Näin ollen tällä lisäprotokollalla voimme testata hypoteesin, että PTH säätelee aivokuoren ja trabekulaarisen luun välistä spatiaalista jakautumista. Tämä odotettu tulos lisää suurta arvoa protokollalle ja antaa meille oivalluksia, joita ei muuten olisi mahdollista tehdä.

PÖYTÄKIRJA #2: PTH(1-84) ANNOSTUKSEN VAIKUTUS OSTEOBLASTISOLUIHIN KIERTÄVIEN osteogeenisten esiasteiden MITTAUKSELLA MÄÄRITTYNÄ

pöytäkirja. Kaikille NPS-protokollaan merkityille koehenkilöille Columbian toimipisteessä suoritamme mittauksia perifeerisistä kiertävistä osteoblastisoluista. Määritys suoritetaan NPS-protokollan vierailulla 5 (satunnaistaminen) ja sitten uudelleen 4, 8, 12 ja 24 viikon kuluttua PTH(1-84) annosta.

Odotetut tulokset. Alustavien havaintojen perusteella odotamme, että PTH(1-84) stimuloi osteoblastisen fenotyypin omaavien solujen rekrytoitumista verenkiertoon. Odotamme, että PTH(1-84) stimuloi myös solujen kypsymistä ligandimarkkerien määrittelemällä tavalla, jotka voivat ajoittaa näiden solujen kronologisen iän. Kyky osoittaa spesifinen osteoblastinen vaikutus verenkierrossa oleviin soluihin korreloi rakenteellisten parametrien muutoksiin, jotka saavutetaan näillä potilailla käyttämällä HR-pQCT:tä.

PÖYTÄKIRJA #3: PTH(1-84) ANNON VAIKUTUS SKLEROSTIININ, TÄRKEIN PTH:N OSTEOANABOLISTEN TOIMENPITEIDEN VÄLITTÄJÄN.

pöytäkirja. Mittaamme sklerostiinitasot NPS-protokollan vierailulla 5 (satunnaistaminen) ja sitten uudelleen 4, 8, 12 ja 24 viikkoa satunnaistamisen jälkeen. Tämä on ensimmäinen kerta, kun sklerostiinitasoja mitataan hypoparatyreoosipotilailla, jotka korvataan PTH:lla (1-84).

Odotetut tulokset. Odotamme, että PTH(1-84):n antaminen potilailla, joilla on hypoparatyreoosi, liittyy akuuttiin sklerostiinin vähenemiseen. Tutkimuksen kokeellisen suunnittelun ansiosta voimme edelleen testata muutoksen kinetiikkaa, eli kestääkö sklerostiinitasojen odotettu akuutti lasku ajan myötä. Tulokset voivat liittyä PTH:n solutoimintoihin rekrytoida ja aktivoida osteogeenisia soluja, jotka suoritetaan pöytäkirjassa #2, sekä osteoanabolisiin vaikutuksiin, joita odotamme osoittavan pöytäkirjassa #1. .

KAIKKIIN PÖYTÄKIRJOIHIN LIITTYVÄT YLEISET OMINAISUUDET

Ilmoittautumis- ja kelpoisuusehdot. Ilmoittautumiskriteerit noudattavat NPS IND:n sponsoroimaa protokollaa. Ne voidaan toimittaa pyynnöstä liitteenä. Tutkimushenkilöt, jotka ovat mukana NPS-tutkimuksessa, ovat automaattisesti oikeutettuja edellä kuvattuihin protokolliin ja muodostavat näiden lisätutkimusten tutkimuspopulaation. Odotamme rekisteröivämme 16 potilasta kullekin apurahakauden jäljellä olevalle kolmelle vuodelle.

Turvatoimet. Suoritettavat turvatoimenpiteet ovat identtisiä NPS-protokollan kanssa, joka on sponsoroitu sen IND #76,514:llä. Ne voidaan toimittaa pyynnöstä liitteenä. Ne on lähetetty tohtori Mary Parksin toimistoon.

Yleinen yhteenveto ja merkitys. Nämä lisäprotokollat ​​tehdään ainutlaatuisesti Columbian toimipisteessä IND #70449:n sponsoroimalla, joka on osoitettu tohtori Bilezikianille. Heillä on lupaus määritellä tavoilla, joita NPS:n sponsoroima standardiprotokolla ei ole mahdollista, mekanismit, joilla PTH(1-84) on terapeuttinen potilailla, joilla on hypoparatyreoosi.

Rahoituslähde - FDA OOPD