ADD-ON-studie til eksisterende hypoparathyroidismestudier

I denne protokollen vil vi undersøke mekanismene som PTH(1-84)-behandling forbedrer beinkvaliteten hos pasienter med hypoparathyroidisme. Detaljerte bildediagnostikk, cellulære og biokjemiske studier vil bli utført på personer med hypoparathyroidisme som også deltar i NPS Pharmaceutical Companys studier kjent som REPLACE, RELAY, RACE-studier og IND70449s HEXT-studie. Forelder-NPS-studien, som ble utført under NPSs IND #76,514, er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av PTH(1-84) i hypoparatyreose. I REPLACE-studien blir pasienter med hypoparatyreoidea gitt enten placebo, 50, 75 eller 100 mcg PTH(1-84) om dagen, i en dosetitreringsdesign, i en 26 ukers periode. I RELÆ-studien er hypoparathyroidpasienter randomisert til 25mcg eller 50mcg PTH1-84 i 8 uker. I RACE-studien bruker hypoparathyroidpasienter 25, 50, 75 eller 100 mikrogram PTH1-84 i 52 uker. Det primære effektendepunktet er en 50 % reduksjon i kalsium- og kalsitrioltilskudd. Columbia-nettstedet er et av etterforskningsstedene for NPS-protokollen. Et brev fra NPS som følger med dette dokumentet bekrefter at Dr. Bilezikian er en deletterforsker i NPS-prosjektet.

Protokollen beskrevet i dette forslaget er forskjellig fra NPS-studien. Det blir utført under IND #70 449 til Dr. Bilezikian. Den vil forfølge en rekke tilleggsstudier som ikke er sponset av NPS eller dekket av deres IND. Under IND #70,449 tildelt Dr. Bilezikian, vil vi undersøke effekten av PTH(1-84) administrering ved hypoparatyreose på beinkvaliteten ved hypoparatyreose. I tillegg til de biokjemiske kjennetegnene på hypoparathyroidisme, har det blitt funnet at den mikroarkitektoniske strukturen til beinet og hele beinremodelleringssystemet er markant unormal ved denne sykdommen. Studiene skissert i denne tilleggsprotokollen er utformet for å belyse de spesifikke måtene PTH(1-84)-erstatning gjenoppretter til normal benmikrostruktur og benmetabolisme ved hypoparatyreoidisme. Disse mekanistiske studiene er utenfor rammen av den overordnede NPS-studien, som er designet for å vurdere kun sikkerheten og effekten av PTH(1-84) ved hypoparatyreose. Disse spesialstudiene utføres kun av Dr. Bilezikians gruppe ved Columbia. I sammendraget som er gitt her, presenterer vi de tre store studiene som vil bli utført.

PROTOKOL #1: EFFEKTEN AV PTH(1-84) ADMINISTRERING PÅ SKJETTEMIKROSTRUKTUR SOM BESTEMMT AV HØYOPPLØSNING AV SKJELETT.[(PERIFERT KVANTITATIV DATATOMOGRAFI (HR-PQCT)).

Protokoll. For alle fag som er påmeldt ved Columbia-nettstedet, vil vi utføre HR-pQCT. Baseline-måling vil bli oppnådd to ganger ved besøk 4 i NPS-protokollen (2 uker før randomisering) og ved besøk 16 i NPS-protokollen (den siste injeksjonsdagen). Årsaken til de dupliserte målingene på hvert tidspunkt er å minimere eventuelle variasjoner, og dermed forbedre nøyaktigheten ytterligere av dataene som skal innhentes.

Forventede resultater. Basert på våre foreløpige data forventer vi at abnormitetene som vi har observert ved baseline hos personer med hypoparatyreose vil bli forbedret ved administrering av PTH(1-84). Forbedringen i skjelettmikrostruktur vil være assosiert med større benstyrke som bestemt ved finitt elementanalyse og ved individuell tilordning av styrke til den spesifikke orienteringen av trabekulære plater og stenger i underarmen og tibia. I tillegg vil de bemerkelsesverdige abnormitetene i kortikal struktur være et spesifikt fokus for oppmerksomhet, spesielt i lys av det faktum at i en sykdom karakterisert ved overdreven sekresjon av PTH (primær hyperparathyroidisme), observeres kortikal tynning. Dermed vil vi med denne tilleggsprotokollen kunne teste hypotesen om at PTH regulerer den romlige fordelingen mellom kortikalt og trabekulært bein. Dette forventede resultatet vil gi stor verdi til protokollen og gi oss innsikt som ellers ikke ville vært mulig å få.

PROTOKOL #2: EFFEKTEN AV PTH(1-84) ADMINISTRERING PÅ OSTEOBLASTCELLER SOM BESTEMMT VED MÅLING AV SIRKULERING AV OSTEOGENE PRECURSORER

Protokoll. For alle forsøkspersoner som er registrert i NPS-protokollen på Columbia-området, vil vi utføre målinger av perifere sirkulerende osteoblastceller. Analysen vil bli utført ved besøk 5 (randomisering) av NPS-protokollen, deretter igjen 4, 8, 12 og 24 uker etter administrering av PTH(1-84).

Forventede resultater. Basert på våre foreløpige observasjoner forventer vi at PTH(1-84) vil stimulere rekrutteringen, i sirkulasjonen, av celler med en osteoblastisk fenotype. Vi forventer at PTH(1-84) også vil stimulere modningen av celler som definert av ligandmarkører som kan datere den kronologiske alderen til disse cellene. Evnen til å demonstrere en spesifikk osteoblastisk effekt på sirkulerende celler vil være korrelert med endringer i strukturelle parametere som skal oppnås hos disse pasientene ved bruk av HR-pQCT.

PROTOKOL #3: EFFEKTEN AV PTH(1-84) ADMINISTRERING PÅ SCLEROSTIN, EN NØKKEL MEGLER AV PTHS OSTEOANABOLISKE HANDLINGER.

Protokoll. Vi vil måle sklerostinnivåer ved besøk 5 (randomisering) av NPS-protokollen, deretter igjen ved 4, 8, 12 og 24 uker etter randomisering. Dette vil være første gang noensinne at sklerostinnivåer vil bli målt hos hypoparathyreoidea som erstattes med PTH(1-84).

Forventede resultater. Vi forventer at administrering av PTH(1-84) hos personer med hypoparatyreose vil være assosiert med akutte reduksjoner i sklerostin. I kraft av studiens eksperimentelle design vil vi kunne teste ytterligere kinetikken til endring, nemlig om det forventede akutte fallet i sklerostinnivåer vil opprettholdes over tid. Resultatene kan relateres til de cellulære handlingene til PTH for å rekruttere og aktivere de osteogene cellene som vil bli utført i protokoll #2, så vel som til de osteoanabole effektene vi forventer å demonstrere i protokoll #1. .

GENERELLE STUDIEFUNKSJONER RELATERT TIL ALLE PROTOKOLLER

Registrerings- og kvalifikasjonskriterier. Påmeldingskriteriene følger protokollen som er sponset av NPS IND. De kan leveres som et vedlegg om ønskelig. Studiepersoner som er registrert i NPS-studien vil automatisk være kvalifisert for protokollene beskrevet ovenfor og vil utgjøre studiepopulasjonen for disse tilleggsstudiene. Vi forventer å registrere 16 pasienter for hvert av de resterende tre årene av tilskuddsperioden.

Sikkerhetstiltak. Sikkerhetstiltakene som skal utføres er identiske med NPS-protokollen sponset under IND #76,514. De kan leveres som et vedlegg om ønskelig. De er sendt til kontoret til Dr. Mary Parks.

Samlet oppsummering og betydning. Disse tilleggsprotokollene vil bli utført unikt på Columbia-området under sponsing av IND #70449 tildelt Dr. Bilezikian. De har løftet om å definere, på måter som ikke er mulig av standardprotokollen som er sponset av NPS, mekanismene som PTH(1-84) er terapeutisk hos personer med hypoparatyreose.

Finansieringskilde – FDA OOPD