ADD-ON-studie till befintliga studier av hypoparatyreos

I detta protokoll kommer vi att undersöka mekanismerna genom vilka PTH(1-84)-behandling förbättrar benkvaliteten hos patienter med hypoparatyreos. Detaljerade avbildningsstudier, cellulära och biokemiska studier kommer att utföras på patienter med hypoparatyreos som också deltar i NPS Pharmaceutical Companys studier kända som REPLACE, RELAY, RACE-studier och IND70449:s HEXT-studie. Förälder-NPS-studien, som genomförs under NPS:s IND #76 514, är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning av PTH(1-84) med flera ställen för hypoparatyreos. I REPLACE-studien tilldelas patienter med hypoparatyreoidea antingen placebo, 50, 75 eller 100 mikrogram PTH(1-84) per dag, i en dostitreringsdesign, under en 26-veckorsperiod. I RELÄ-studien randomiseras patienter med hypoparatyreoidea till 25 mcg eller 50 mcg PTH1-84 under 8 veckor. I RACE-studien använder hypoparatyreoideapatienter 25, 50, 75 eller 100 mikrogram PTH1-84 under 52 veckor. Det primära effektmåttet är en 50 % minskning av kalcium- och kalcitrioltillskott. Columbia-webbplatsen är en av undersökningsplatserna för NPS-protokollet. Ett brev från NPS som åtföljer detta dokument intygar att Dr. Bilezikian är en undersökare i NPS-projektet.

Protokollet som beskrivs i detta förslag skiljer sig från NPS-studien. Det genomförs under IND #70 449 till Dr. Bilezikian. Den kommer att genomföra ett antal ytterligare studier som inte sponsras av NPS eller täcks av deras IND. Under IND #70 449 tilldelad Dr. Bilezikian kommer vi att undersöka effekterna av PTH(1-84) administrering vid hypoparatyreos på benkvaliteten vid hypoparatyreos. Förutom de biokemiska kännetecknen för hypoparatyreoidism har det visat sig att den mikroarkitektoniska strukturen av benet och hela benremodelleringssystemet är markant onormalt vid denna sjukdom. Studierna som beskrivs i detta tilläggsprotokoll är utformade för att klargöra de specifika sätten på vilka PTH(1-84)-ersättning återställer till normal benmikrostruktur och benmetabolism vid hypoparatyreoidism. Dessa mekanistiska studier ligger utanför omfattningen av moder-NPS-studien, som är utformad för att endast bedöma säkerheten och effekten av PTH(1-84) vid hypoparatyreos. Dessa specialstudier utförs endast av Dr. Bilezikians grupp i Columbia. I sammanfattningen som ges här presenterar vi de tre stora studierna som kommer att genomföras.

PROTOKOLL #1: EFFEKTEN AV PTH(1-84) ADMINISTRATION PÅ SKELETT MIKROSTRUKTUR SOM BESTÄMTS GENOM HÖGUPPLÖSNING AV SKELETTET.[(PERIFIRALT. KVANTITATIV DATORTOMOGRAFI (HR-PQCT)).

Protokoll. För alla ämnen som är inskrivna på Columbia-webbplatsen kommer vi att utföra HR-pQCT. Baslinjemätning kommer att erhållas två gånger vid besök 4 i NPS-protokollet (2 veckor före randomisering) och vid besök 16 i NPS-protokollet (den sista injektionsdagen). Anledningen till de dubbla mätningarna vid varje tidpunkt är att minimera eventuella avvikelser, vilket ytterligare förbättrar noggrannheten hos de data som ska erhållas.

Förväntade resultat. Baserat på våra preliminära data förväntar vi oss att de abnormiteter som vi har observerat vid baslinjen hos patienter med hypoparatyreos kommer att förbättras genom administrering av PTH(1-84). Förbättringen av skelettets mikrostruktur kommer att vara associerad med större benstyrka som bestäms av finita elementanalys och genom individuell tilldelning av styrka till den specifika orienteringen av trabekulära plattor och stavar i underarmen och skenbenet. Dessutom kommer de anmärkningsvärda avvikelserna i kortikal struktur att vara ett specifikt fokus för uppmärksamhet, särskilt med tanke på det faktum att i en sjukdom som kännetecknas av överdriven utsöndring av PTH (primär hyperparatyreoidism) observeras kortikal förtunning. Med detta tilläggsprotokoll kommer vi alltså att kunna testa hypotesen att PTH reglerar den rumsliga fördelningen mellan kortikalt och trabekulärt ben. Detta förväntade resultat kommer att tillföra ett stort värde till protokollet och ge oss insikter som annars inte skulle vara möjliga att göra.

PROTOKOLL #2: EFFEKTEN AV PTH(1-84) ADMINISTRATION PÅ OSTEOBLASTCELLER SOM BESTÄMTS GENOM MÄTNING AV CIRKULerande osteogena prekursorer

Protokoll. För alla försökspersoner som är inskrivna i NPS-protokollet på Columbia-platsen kommer vi att utföra mätningar av perifera cirkulerande osteoblastceller. Analysen kommer att utföras vid besök 5 (randomisering) av NPS-protokollet, sedan igen vid 4, 8, 12 och 24 veckor efter administrering av PTH(1-84).

Förväntade resultat. Baserat på våra preliminära observationer förväntar vi oss att PTH(1-84) kommer att stimulera rekryteringen, i cirkulationen, av celler med en osteoblastisk fenotyp. Vi förväntar oss att PTH(1-84) också kommer att stimulera mognaden av celler som definieras av ligandmarkörer som kan datera dessa cellers kronologiska ålder. Förmågan att påvisa en specifik osteoblastisk effekt på cirkulerande celler kommer att korreleras med förändringar i strukturella parametrar som erhålls hos dessa patienter med användning av HR-pQCT.

PROTOKOLL #3: EFFEKTEN AV PTH(1-84) ADMINISTRATION PÅ SCLEROSTIN, EN NYCKEL MEDELARE AV PTH:S OSTEOANABOLA ÅTGÄRDER.

Protokoll. Vi kommer att mäta sklerostinnivåer vid besök 5 (randomisering) av NPS-protokollet, sedan igen vid 4, 8, 12 och 24 veckor efter randomisering. Detta kommer att vara första gången någonsin som sklerostinnivåer kommer att mätas hos patienter med hypoparatyreoidea som ersätts med PTH(1-84).

Förväntade resultat. Vi förväntar oss att administrering av PTH(1-84) hos patienter med hypoparatyreos kommer att vara associerad med akuta minskningar av sklerostin. I kraft av den experimentella designen av studien kommer vi att kunna testa ytterligare förändringens kinetik, nämligen om det förväntade akuta fallet i sklerostinnivåerna kommer att bibehållas över tid. Resultaten kan relateras till den cellulära verkan av PTH för att rekrytera och aktivera de osteogena cellerna som kommer att genomföras i protokoll #2 såväl som till de osteoanabola effekter som vi förväntar oss att visa i protokoll #1. .

ALLMÄNNA STUDIEFUNKTIONER RELATERADE TILL ALLA PROTOKOLL

Registrerings- och behörighetskriterier. Registreringskriterierna följer protokollet som sponsras av NPS IND. De kan tillhandahållas som bilaga om så önskas. Studiepersoner som är inskrivna i NPS-studien kommer automatiskt att vara berättigade till de protokoll som beskrivs ovan och kommer att utgöra studiepopulationen för dessa ytterligare studier. Vi räknar med att rekrytera 16 patienter för vart och ett av de återstående tre åren av bidragsperioden.

Säkerhetsåtgärder. Säkerhetsåtgärderna som ska utföras är identiska med NPS-protokollet som sponsras under dess IND #76,514. De kan tillhandahållas som bilaga om så önskas. De har skickats till Dr. Mary Parks kontor.

Övergripande sammanfattning och betydelse. Dessa tilläggsprotokoll kommer att göras unikt på Columbia-webbplatsen under sponsring av IND #70449 tilldelad Dr. Bilezikian. De har löftet att definiera, på sätt som inte är möjliga av standardprotokollet som sponsras av NPS, de mekanismer genom vilka PTH(1-84) är terapeutiskt hos patienter med hypoparatyreos.

Finansieringskälla - FDA OOPD