Estudo ADD-ON para Estudos de Hipoparatireoidismo Existentes

Neste protocolo, investigaremos os mecanismos pelos quais o tratamento com PTH(1-84) melhora a qualidade óssea em pacientes com hipoparatireoidismo. Imagens detalhadas, estudos celulares e bioquímicos serão realizados em indivíduos com hipoparatireoidismo que também estão participando dos estudos da NPS Pharmaceutical Company conhecidos como estudos REPLACE, RELAY, RACE e IND70449's HEXT Study. O estudo principal do NPS, sendo conduzido sob o IND #76.514 do NPS, é um estudo multi-local, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de PTH(1-84) no hipoparatireoidismo. No Estudo REPLACE, indivíduos com hipoparatireoidismo recebem placebo, 50, 75 ou 100 mcg de PTH(1-84) por dia, em um projeto de titulação da dose, por um período de 26 semanas. No estudo RELAY, os pacientes com hipoparatireoidismo são randomizados para 25mcg ou 50mcg de PTH1-84 por 8 semanas. No estudo RACE, os pacientes com hipoparatireoidismo utilizam 25, 50, 75 ou 100mcg de PTH1-84 por 52 semanas. O endpoint primário de eficácia é uma redução de 50% na suplementação de cálcio e calcitriol. O site Columbia é um dos sites investigativos para o protocolo NPS. Uma carta do NPS que acompanha este documento certifica que o Dr. Bilezikian é um subinvestigador do projeto NPS.

O protocolo descrito nesta proposta é diferente do estudo NPS. Está sendo conduzido sob IND # 70.449 para o Dr. Bilezikian. Ele prosseguirá com uma série de estudos adicionais que não estão sendo patrocinados pelo NPS ou cobertos por seu IND. Sob IND # 70.449 atribuído ao Dr. Bilezikian, investigaremos os efeitos da administração de PTH(1-84) no hipoparatireoidismo na qualidade óssea no hipoparatireoidismo. Além das características bioquímicas do hipoparatireoidismo, descobriu-se que a estrutura da microarquitetura do osso e todo o sistema de remodelação óssea são marcadamente anormais nessa doença. Os estudos descritos neste protocolo complementar são projetados para elucidar as maneiras específicas pelas quais a reposição de PTH(1-84) restaura a microestrutura óssea normal e o metabolismo ósseo no hipoparatireoidismo. Esses estudos mecanísticos estão além do escopo do estudo NPS principal, que foi projetado para avaliar apenas a segurança e a eficácia do PTH(1-84) no hipoparatireoidismo. Esses estudos especiais estão sendo conduzidos apenas pelo grupo do Dr. Bilezikian em Columbia. No resumo que é fornecido aqui, apresentamos os três principais estudos que serão realizados.

PROTOCOLO Nº 1: O EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO DE PTH(1-84) NA MICROESTRUTURA DO ESQUELETO DETERMINADO POR IMAGENS DE ALTA RESOLUÇÃO DO ESQUELETO.[(PERIFÉRICO TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA QUANTITATIVA (HR-PQCT)).

Protocolo. Para todos os indivíduos inscritos no site de Columbia, realizaremos HR-pQCT. A medição da linha de base será obtida duas vezes na Visita 4 do protocolo NPS (2 semanas antes da randomização) e na Visita 16 do protocolo NPS (o dia final da injeção). A razão para as medições duplicadas em cada ponto de tempo é minimizar qualquer variação, melhorando assim a precisão dos dados a serem obtidos.

Resultados Antecipados. Com base em nossos dados preliminares, esperamos que as anormalidades observadas no início do estudo em indivíduos com hipoparatireoidismo melhorem com a administração de PTH(1-84). A melhoria na microestrutura esquelética será associada a uma maior resistência óssea determinada pela análise de elementos finitos e pela atribuição individual de resistência à orientação específica de placas e hastes trabeculares no antebraço e na tíbia. Além disso, as notáveis ​​anormalidades na estrutura cortical serão um foco específico de atenção, particularmente tendo em vista que em uma doença caracterizada por secreção excessiva de PTH (hiperparatireoidismo primário), observa-se adelgaçamento cortical. Assim, com este protocolo complementar, poderemos testar a hipótese de que o PTH regula a distribuição espacial entre osso cortical e trabecular. Esse resultado antecipado agregará grande valor ao protocolo e nos dará insights que de outra forma não seriam possíveis.

PROTOCOLO #2: O EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO DE PTH(1-84) NAS CÉLULAS DE OSTEOBLAST, DETERMINADO PELA MEDIÇÃO DE PRECURSORES OSTEOGÊNICOS CIRCULANTES

Protocolo. Para todos os indivíduos inscritos no protocolo NPS no site de Columbia, realizaremos medições de células osteoblásticas circulantes periféricas. O ensaio será realizado na Visita 5 (randomização) do Protocolo NPS, e novamente em 4, 8, 12 e 24 semanas após a administração de PTH(1-84).

Resultados Antecipados. Com base em nossas observações preliminares, esperamos que o PTH(1-84) estimule o recrutamento, na circulação, de células com fenótipo osteoblástico. Esperamos que o PTH(1-84) também estimule a maturação das células, conforme definido por marcadores de ligantes que podem datar a idade cronológica dessas células. A capacidade de demonstrar um efeito osteoblástico específico nas células circulantes será correlacionada com as mudanças nos parâmetros estruturais a serem obtidos nesses pacientes usando HR-pQCT.

PROTOCOLO Nº 3: O EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO DE PTH(1-84) NA ESCLEROSTINA, UM MEDIADOR PRINCIPAL DAS AÇÕES OSTEOANABÓLICAS DO PTH.

Protocolo. Mediremos os níveis de esclerostina na Visita 5 (randomização) do Protocolo NPS, e novamente em 4, 8, 12 e 24 semanas após a randomização. Esta será a primeira vez que os níveis de esclerostina serão medidos em indivíduos hipoparatireoidianos sendo substituídos por PTH(1-84).

Resultados Antecipados. Esperamos que a administração de PTH(1-84) em indivíduos com hipoparatireoidismo esteja associada a reduções agudas na esclerostina. Em virtude do desenho experimental do estudo, seremos capazes de testar ainda mais a cinética da mudança, ou seja, se a queda aguda antecipada nos níveis de esclerostina será sustentada ao longo do tempo. Os resultados podem estar relacionados às ações celulares do PTH para recrutar e ativar as células osteogênicas que serão conduzidas no Protocolo #2, bem como aos efeitos osteoanabólicos que esperamos demonstrar no Protocolo #1. .

CARACTERÍSTICAS GERAIS DE ESTUDO RELACIONADAS A TODOS OS PROTOCOLOS

Critérios de Inscrição e Elegibilidade. Os critérios de inscrição seguem o protocolo que está sendo patrocinado pelo NPS IND. Eles podem ser fornecidos como um Apêndice, se solicitado. Os participantes do estudo inscritos no estudo NPS serão automaticamente elegíveis para os protocolos descritos acima e constituirão a população do estudo para esses estudos adicionais. Esperamos inscrever 16 pacientes para cada um dos três anos restantes do período de concessão.

Medidas de segurança. As medidas de segurança a serem realizadas são idênticas ao protocolo NPS patrocinado sob seu IND # 76.514. Eles podem ser fornecidos como um Apêndice, se solicitado. Eles foram enviados para o escritório da Dra. Mary Parks.

Resumo geral e significado. Esses protocolos complementares serão realizados exclusivamente no site da Columbia sob o patrocínio do IND # 70449 atribuído ao Dr. Bilezikian. Eles prometem definir, de maneiras impossíveis pelo protocolo padrão patrocinado pelo NPS, os mecanismos pelos quais o PTH(1-84) é terapêutico em indivíduos com hipoparatireoidismo.

Fonte de Financiamento - FDA OOPD