ADD-ON undersøgelse til eksisterende hypoparathyroidisme undersøgelser

I denne protokol vil vi undersøge de mekanismer, hvormed PTH(1-84)-behandling forbedrer knoglekvaliteten hos patienter med hypoparathyroidisme. Detaljerede billeddannelses-, cellulære og biokemiske undersøgelser vil blive udført på forsøgspersoner med hypoparathyroidisme, som også deltager i NPS Pharmaceutical Companys undersøgelser kendt som REPLACE, RELAY, RACE-undersøgelser og IND70449's HEXT-undersøgelse. Forældre-NPS-forsøget, der udføres under NPS's IND #76.514, er et randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret multi-site forsøg med PTH(1-84) i hypoparathyroidisme. I REPLACE-undersøgelsen tildeles hypoparathyroidea-personer enten placebo, 50, 75 eller 100 mcg PTH(1-84) om dagen, i et dosistitreringsdesign, i en periode på 26 uger. I RELÆ-undersøgelsen randomiseres hypoparathyroidpatienter til 25mcg eller 50mcg PTH1-84 i 8 uger. I RACE-undersøgelsen bruger hypoparathyroidpatienter 25, 50, 75 eller 100 mcg PTH1-84 i 52 uger. Det primære effektmål er en 50 % reduktion af calcium- og calcitrioltilskud. Columbia-webstedet er et af undersøgelsesstederne for NPS-protokollen. Et brev fra NPS, der ledsager dette dokument, bekræfter, at Dr. Bilezikian er underforsker i NPS-projektet.

Protokollen beskrevet i dette forslag er forskellig fra NPS-undersøgelsen. Det bliver udført under IND #70.449 til Dr. Bilezikian. Den vil forfølge en række yderligere undersøgelser, som ikke er sponsoreret af NPS eller dækket af deres IND. Under IND #70.449 tildelt Dr. Bilezikian, vil vi undersøge virkningerne af PTH(1-84) administration ved hypoparathyroidisme på knoglekvaliteten ved hypoparathyroidisme. Ud over de biokemiske kendetegn ved hypoparathyroidisme har det vist sig, at den mikroarkitektoniske struktur af knoglen og hele knogleombygningssystemet er markant unormal ved denne sygdom. De undersøgelser, der er skitseret i denne tilføjelsesprotokol, er designet til at belyse de specifikke måder, hvorpå PTH(1-84)-erstatning genopretter normal knoglemikrostruktur og knoglemetabolisme ved hypoparathyroidisme. Disse mekanistiske undersøgelser ligger uden for rammerne af moder-NPS-studiet, som kun er designet til at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​PTH(1-84) ved hypoparathyroidisme. Disse særlige undersøgelser udføres kun af Dr. Bilezikians gruppe i Columbia. I resuméet, som er givet her, præsenterer vi de tre store undersøgelser, der vil blive udført.

PROTOKOL #1: EFFEKTEN AF PTH(1-84) ADMINISTRATION PÅ SKELETTEMIKROSTRUKTUR SOM BESTEMT VED HØJOPLØSNINGSBILLEDGANG AF SKELETTET.[(PERIFERT. KVANTITATIV COMPUTED TOMOGRAPHY (HR-PQCT)).

Protokol. For alle emner, der er tilmeldt Columbia-stedet, vil vi udføre HR-pQCT. Baselinemåling vil blive opnået to gange ved besøg 4 i NPS-protokollen (2 uger før randomisering) og ved besøg 16 i NPS-protokollen (den sidste injektionsdag). Årsagen til de duplikerede målinger på hvert tidspunkt er at minimere enhver varians og dermed forbedre nøjagtigheden yderligere af de data, der skal opnås.

Forventede resultater. Baseret på vores foreløbige data forventer vi, at de abnormiteter, som vi har observeret ved baseline hos forsøgspersoner med hypoparathyroidisme, vil blive forbedret ved administration af PTH(1-84). Forbedringen i skeletmikrostruktur vil være forbundet med større knoglestyrke som bestemt ved finite element-analyse og ved individuel tildeling af styrke til den specifikke orientering af trabekulære plader og stænger i underarmen og skinnebenet. Derudover vil de bemærkelsesværdige abnormiteter i cortical struktur være et specifikt fokus for opmærksomhed, især i lyset af det faktum, at i en sygdom karakteriseret ved overdreven sekretion af PTH (primær hyperparathyroidisme), observeres kortikal udtynding. Med denne tilføjelsesprotokol vil vi således være i stand til at teste hypotesen om, at PTH regulerer den rumlige fordeling mellem kortikal og trabekulær knogle. Dette forventede resultat vil tilføje stor værdi til protokollen og give os indsigt, som ellers ikke ville være mulig at opnå.

PROTOKOL #2: EFFEKTEN AF PTH(1-84) ADMINISTRATION PÅ OSTEOBLASTCELLER SOM BESTEMMT VED MÅLING AF CIRKULERING AF OSTEOGENE PRECURSORER

Protokol. For alle forsøgspersoner, der er tilmeldt NPS-protokollen på Columbia-stedet, vil vi udføre målinger af perifere cirkulerende osteoblastceller. Assayet udføres ved besøg 5 (randomisering) af NPS-protokollen, derefter igen 4, 8, 12 og 24 uger efter administration af PTH(1-84).

Forventede resultater. Baseret på vores foreløbige observationer forventer vi, at PTH(1-84) vil stimulere rekrutteringen, i kredsløbet, af celler med en osteoblastisk fænotype. Vi forventer, at PTH(1-84) også vil stimulere modningen af ​​celler som defineret af ligandmarkører, der kan datere disse cellers kronologiske alder. Evnen til at påvise en specifik osteoblastisk effekt på cirkulerende celler vil være korreleret med ændringer i strukturelle parametre, der opnås hos disse patienter ved brug af HR-pQCT.

PROTOKOL #3: EFFEKTEN AF PTH(1-84) ADMINISTRATION PÅ SCLEROSTIN, EN NØGLEFORMIDLER AF PTH'S OSTEOANABOLISKE HANDLINGER.

Protokol. Vi vil måle sklerostinniveauer ved besøg 5 (randomisering) af NPS-protokollen, derefter igen 4, 8, 12 og 24 uger efter randomisering. Dette vil være første gang nogensinde, at sklerostinniveauer vil blive målt hos hypoparathyreoideapatienter, der erstattes med PTH(1-84).

Forventede resultater. Vi forventer, at administration af PTH(1-84) hos personer med hypoparathyroidisme vil være forbundet med akutte reduktioner i sklerostin. I kraft af undersøgelsens eksperimentelle design vil vi være i stand til yderligere at teste forandringens kinetik, nemlig om det forventede akutte fald i sklerostinniveauer vil blive opretholdt over tid. Resultaterne kan relateres til de cellulære handlinger af PTH til at rekruttere og aktivere de osteogene celler, der vil blive udført i protokol #2, såvel som til de osteoanabolske effekter, vi forventer at demonstrere i protokol #1. .

GENERELLE STUDIEFUNKTIONER RELATET TIL ALLE PROTOKOLLER

Tilmeldings- og berettigelseskriterier. Tilmeldingskriterierne følger protokollen, der er sponsoreret af NPS IND. De kan leveres som bilag, hvis det ønskes. Undersøgelsespersoner, der er tilmeldt NPS-undersøgelsen, vil automatisk være berettiget til de ovenfor beskrevne protokoller og vil udgøre undersøgelsespopulationen for disse yderligere undersøgelser. Vi forventer at indskrive 16 patienter for hvert af de resterende tre år af bevillingsperioden.

Sikkerhedsforanstaltninger. Sikkerhedsforanstaltningerne, der skal udføres, er identiske med NPS-protokollen, der er sponsoreret under dens IND #76.514. De kan leveres som bilag, hvis det ønskes. De er blevet sendt til Dr. Mary Parks' kontor.

Overordnet resumé og betydning. Disse tilføjelsesprotokoller vil blive udført unikt på Columbia-webstedet under sponsorering af IND #70449 tildelt Dr. Bilezikian. De har løftet om at definere, på måder, som ikke er mulige af standardprotokollen, der er sponsoreret af NPS, de mekanismer, hvorved PTH(1-84) er terapeutisk hos personer med hypoparathyroidisme.

Finansieringskilde - FDA OOPD