Дополнительное исследование к существующим исследованиям гипопаратиреоза

В этом протоколе мы будем исследовать механизмы, с помощью которых лечение ПТГ (1-84) улучшает качество костей у пациентов с гипопаратиреозом. Подробная визуализация, клеточные и биохимические исследования будут проводиться на субъектах с гипопаратиреозом, которые также участвуют в исследованиях фармацевтической компании NPS, известных как исследования REPLACE, RELAY, RACE и исследование IND70449 HEXT. Исходное исследование NPS, проводимое в рамках NPS IND #76,514, представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование паратиреоидного гормона (1-84) при гипопаратиреозе. В исследовании REPLACE субъектам с гипопаратиреозом назначают либо плацебо, либо 50, 75 или 100 мкг паратгормона (1-84) в день в режиме титрования дозы в течение 26-недельного периода. В исследовании RELAY пациентов с гипопаратиреозом рандомизировали для приема 25 мкг или 50 мкг ПТГ1-84 в течение 8 недель. В исследовании RACE пациенты с гипопаратиреозом принимают 25, 50, 75 или 100 мкг ПТГ1-84 в течение 52 недель. Первичной конечной точкой эффективности является снижение на 50% приема кальция и кальцитриола. Сайт Колумбии является одним из следственных сайтов для протокола NPS. Письмо от NPS, сопровождающее этот документ, подтверждает, что д-р Билезикян является младшим исследователем в проекте NPS.

Протокол, описанный в этом предложении, отличается от протокола исследования NPS. Оно проводится под номером IND № 70449 доктору Билезикяну. Он будет проводить ряд дополнительных исследований, которые не спонсируются NPS и не покрываются их IND. В рамках IND № 70449, назначенного доктору Билезикяну, мы будем исследовать влияние введения ПТГ (1-84) при гипопаратиреозе на качество костей при гипопаратиреозе. В дополнение к биохимическим признакам гипопаратиреоза было обнаружено, что микроархитектурная структура кости и вся система ремоделирования кости при этом заболевании заметно нарушены. Исследования, изложенные в этом дополнительном протоколе, предназначены для выяснения конкретных способов, которыми замена ПТГ (1-84) восстанавливает нормальную микроструктуру кости и костный метаболизм при гипопаратиреозе. Эти механистические исследования выходят за рамки исходного исследования НПВ, которое предназначено для оценки только безопасности и эффективности ПТГ (1-84) при гипопаратиреозе. Эти специальные исследования проводятся только группой доктора Билезикяна в Колумбийском университете. В представленном здесь резюме мы представляем три основных исследования, которые будут проведены.

ПРОТОКОЛ № 1: ВЛИЯНИЕ ВВЕДЕНИЯ ПТГ(1-84) НА МИКРОСТРУКТУРУ СКЕЛЕТА, ОПРЕДЕЛЯЕМОЕ ПО ИЗОБРАЖЕНИЮ СКЕЛЕТА С ВЫСОКИМ РАЗРЕШЕНИЕМ. [(ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ (HR-PQCT)).

Протокол. Для всех субъектов, зарегистрированных на сайте Колумбии, мы проведем HR-pQCT. Исходное измерение будет получено дважды при посещении 4 по протоколу NPS (за 2 недели до рандомизации) и при посещении 16 по протоколу NPS (последний день инъекции). Причина дублирования измерений в каждый момент времени состоит в том, чтобы свести к минимуму любую дисперсию, тем самым повышая точность получаемых данных.

Ожидаемые результаты. Основываясь на наших предварительных данных, мы ожидаем, что аномалии, которые мы наблюдали на исходном уровне у субъектов с гипопаратиреозом, будут улучшаться при введении ПТГ (1-84). Улучшение микроструктуры скелета будет связано с большей прочностью кости, что определяется с помощью анализа методом конечных элементов и путем индивидуального определения прочности в зависимости от конкретной ориентации трабекулярных пластин и стержней в предплечье и большеберцовой кости. Кроме того, в центре внимания будут заметные аномалии в структуре коры, особенно в связи с тем, что при заболевании, характеризующемся избыточной секрецией ПТГ (первичный гиперпаратиреоз), наблюдается истончение коры. Таким образом, с помощью этого дополнительного протокола мы сможем проверить гипотезу о том, что ПТГ регулирует пространственное распределение между кортикальной и трабекулярной костью. Этот ожидаемый результат добавит большую ценность протоколу и даст нам понимание, которое иначе было бы невозможно сделать.

ПРОТОКОЛ № 2: ВЛИЯНИЕ ВВЕДЕНИЯ ПТГ(1-84) НА ОСТЕОБЛАСТНЫЕ КЛЕТКИ, ОПРЕДЕЛЕННОЕ ПО ИЗМЕРЕНИЮ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ОСТЕОГЕННЫХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ

Протокол. Для всех субъектов, зарегистрированных в протоколе NPS в центре Колумбии, мы проведем измерения периферических циркулирующих остеобластов. Анализ будет проводиться при посещении 5 (рандомизация) протокола NPS, а затем снова через 4, 8, 12 и 24 недели после введения ПТГ (1-84).

Ожидаемые результаты. Основываясь на наших предварительных наблюдениях, мы ожидаем, что ПТГ(1-84) будет стимулировать привлечение в кровообращение клеток с остеобластным фенотипом. Мы ожидаем, что ПТГ(1-84) также будет стимулировать созревание клеток, определяемое лигандными маркерами, которые могут датировать хронологический возраст этих клеток. Способность демонстрировать специфический остеобластический эффект на циркулирующие клетки будет коррелировать с изменениями структурных параметров, которые будут получены у этих пациентов с помощью HR-pQCT.

ПРОТОКОЛ № 3: ВЛИЯНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПТГ(1-84) НА СКЛЕРОСТИН, КЛЮЧЕВОЙ ПОСРЕДНИК ОСТЕОАНАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПТГ.

Протокол. Мы будем измерять уровни склеростина при посещении 5 (рандомизация) протокола NPS, а затем снова через 4, 8, 12 и 24 недели после рандомизации. Это будет первый случай, когда уровни склеростина будут измеряться у пациентов с гипопаратиреозом, которым заменяют ПТГ (1-84).

Ожидаемые результаты. Мы ожидаем, что введение ПТГ (1-84) у пациентов с гипопаратиреозом будет связано с резким снижением уровня склеростина. Благодаря экспериментальному дизайну исследования мы сможем дополнительно проверить кинетику изменений, а именно, будет ли ожидаемое резкое падение уровней склеростина устойчивым с течением времени. Результаты могут быть связаны с клеточным действием ПТГ по рекрутированию и активации остеогенных клеток, которые будут проводиться в протоколе № 2, а также с остеоанаболическими эффектами, которые мы ожидаем продемонстрировать в протоколе № 1. .

ОБЩИЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗУЧЕНИЯ, КАСАЮЩИЕСЯ ВСЕХ ПРОТОКОЛОВ

Зачисление и критерии приемлемости. Критерии регистрации соответствуют протоколу, спонсируемому NPS IND. По запросу они могут быть предоставлены в качестве приложения. Субъекты исследования, включенные в исследование NPS, автоматически получают право на участие в протоколах, описанных выше, и составляют исследуемую популяцию для этих дополнительных исследований. Мы ожидаем зарегистрировать по 16 пациентов на каждый из оставшихся трех лет периода действия гранта.

Меры предосторожности. Меры безопасности, которые должны быть выполнены, идентичны протоколу NPS, спонсируемому под его IND № 76,514. По запросу они могут быть предоставлены в качестве приложения. Они были отправлены в кабинет доктора Мэри Паркс.

Общее резюме и значение. Эти дополнительные протоколы будут выполняться исключительно на сайте Колумбии при спонсорской поддержке IND № 70449, назначенной доктору Билезикяну. Они обещают определить, способами, невозможными для стандартного протокола, спонсируемого NPS, механизмы, с помощью которых ПТГ (1-84) является терапевтическим у субъектов с гипопаратиреозом.

Источник финансирования - FDA OOPD