Étude complémentaire aux études existantes sur l'hypoparathyroïdie

Dans ce protocole, nous étudierons les mécanismes par lesquels le traitement PTH(1-84) améliore la qualité osseuse chez les patients atteints d'hypoparathyroïdie. Des études d'imagerie, cellulaires et biochimiques détaillées seront réalisées sur des sujets atteints d'hypoparathyroïdie qui participent également aux études de la société pharmaceutique NPS connues sous le nom d'études REPLACE, RELAY, RACE et à l'étude HEXT d'IND70449. L'essai parent NPS, mené sous l'IND #76 514 du NPS, est un essai multisite, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de la PTH(1-84) dans l'hypoparathyroïdie. Dans l'étude REPLACE, les sujets hypoparathyroïdiens reçoivent soit un placebo, soit 50, 75 ou 100 mcg de PTH(1-84) par jour, selon un plan de titration de dose, pendant une période de 26 semaines. Dans l'étude RELAY, les patients hypoparathyroïdiens sont randomisés pour recevoir 25 mcg ou 50 mcg de PTH1-84 pendant 8 semaines. Dans l'étude RACE, les patients hypoparathyroïdiens utilisent 25, 50, 75 ou 100 mcg de PTH1-84 pendant 52 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est une réduction de 50 % de la supplémentation en calcium et en calcitriol. Le site de Columbia est l'un des sites d'investigation du protocole NPS. Une lettre du NPS accompagnant ce document certifie que le Dr Bilezikian est un sous-investigateur du projet NPS.

Le protocole décrit dans cette proposition est différent de l'étude NPS. Il est mené sous IND # 70 449 au Dr Bilezikian. Il poursuivra un certain nombre d'études supplémentaires qui ne sont pas sponsorisées par NPS ou couvertes par leur IND. Sous IND #70 449 attribué au Dr Bilezikian, nous étudierons les effets de l'administration de PTH(1-84) dans l'hypoparathyroïdie sur la qualité osseuse dans l'hypoparathyroïdie. En plus des caractéristiques biochimiques de l'hypoparathyroïdie, il a été constaté que la structure microarchitecturale de l'os et l'ensemble du système de remodelage osseux sont nettement anormaux dans cette maladie. Les études décrites dans ce protocole complémentaire sont conçues pour élucider les façons spécifiques dont le remplacement de la PTH(1-84) restaure la microstructure osseuse normale et le métabolisme osseux dans l'hypoparathyroïdie. Ces études mécanistes sortent du cadre de l'étude NPS parente, qui est conçue pour évaluer uniquement l'innocuité et l'efficacité de la PTH(1-84) dans l'hypoparathyroïdie. Ces études spéciales sont menées uniquement par le groupe du Dr Bilezikian à Columbia. Dans le résumé qui est fourni ici, nous présentons les trois principales études qui seront menées.

PROTOCOLE #1 : L'EFFET DE L'ADMINISTRATION DE PTH(1-84) SUR LA MICROSTRUCTURE DU SQUELETTE, DÉTERMINÉ PAR L'IMAGERIE À HAUTE RÉSOLUTION DU SQUELETTE. [(PÉRIPHÉRIQUE) TOMOGRAPHIE NUMÉRIQUE QUANTITATIVE (HR-PQCT)).

Protocole. Pour tous les sujets inscrits sur le site de Columbia, nous effectuerons HR-pQCT. La mesure de base sera obtenue deux fois à la visite 4 du protocole NPS (2 semaines avant la randomisation) et à la visite 16 du protocole NPS (le jour de l'injection finale). La raison des mesures en double à chaque instant est de minimiser toute variance, améliorant ainsi davantage la précision des données à obtenir.

Résultats attendus. Sur la base de nos données préliminaires, nous prévoyons que les anomalies que nous avons observées au départ chez les sujets atteints d'hypoparathyroïdie seront améliorées par l'administration de PTH(1-84). L'amélioration de la microstructure squelettique sera associée à une plus grande résistance osseuse telle que déterminée par l'analyse par éléments finis et par l'attribution individuelle de la résistance à l'orientation spécifique des plaques et des tiges trabéculaires dans l'avant-bras et le tibia. De plus, les remarquables anomalies de la structure corticale feront l'objet d'une attention particulière, d'autant plus que dans une maladie caractérisée par une sécrétion excessive de PTH (hyperparathyroïdie primaire), on observe un amincissement cortical. Ainsi, avec ce protocole complémentaire, nous pourrons tester l'hypothèse selon laquelle la PTH régule la distribution spatiale entre l'os cortical et trabéculaire. Ce résultat attendu ajoutera une grande valeur au protocole et nous donnera des informations qui ne seraient pas possibles autrement.

PROTOCOLE #2 : L'EFFET DE L'ADMINISTRATION DE PTH(1-84) SUR LES CELLULES OSTEOBLASTES TEL QUE DETERMINE PAR LA MESURE DES PRECURSEURS OSTEOGENE CIRCULANTS

Protocole. Pour tous les sujets inscrits au protocole NPS sur le site de Columbia, nous effectuerons des mesures des cellules ostéoblastes circulantes périphériques. Le test sera effectué à la visite 5 (randomisation) du protocole NPS, puis à nouveau à 4, 8, 12 et 24 semaines après l'administration de PTH(1-84).

Résultats attendus. Sur la base de nos observations préliminaires, nous nous attendons à ce que la PTH(1-84) stimule le recrutement, dans la circulation, de cellules de phénotype ostéoblastique. Nous nous attendons à ce que la PTH(1-84) stimule également la maturation des cellules telle que définie par des marqueurs ligands qui peuvent dater l'âge chronologique de ces cellules. La capacité à démontrer un effet ostéoblastique spécifique sur les cellules circulantes sera corrélée avec les modifications des paramètres structuraux à obtenir chez ces patients à l'aide du HR-pQCT.

PROTOCOLE #3 : L'EFFET DE L'ADMINISTRATION DE PTH(1-84) SUR LA SCLEROSTINE, UN MÉDIATEUR CLÉ DES ACTIONS OSTEOANABOLIQUES DE LA PTH.

Protocole. Nous mesurerons les niveaux de sclérostine lors de la visite 5 (randomisation) du protocole NPS, puis à nouveau à 4, 8, 12 et 24 semaines après la randomisation. Ce sera la première fois que les taux de sclérostine seront mesurés chez des sujets hypoparathyroïdiens remplacés par la PTH(1-84).

Résultats attendus. Nous nous attendons à ce que l'administration de PTH(1-84) chez les sujets souffrant d'hypoparathyroïdie soit associée à des réductions aiguës de la sclérostine. Grâce à la conception expérimentale de l'étude, nous pourrons tester davantage la cinétique du changement, à savoir si la chute aiguë anticipée des taux de sclérostine se maintiendra dans le temps. Les résultats peuvent être liés aux actions cellulaires de la PTH pour recruter et activer les cellules ostéogéniques qui seront menées dans le protocole #2 ainsi qu'aux effets ostéoanaboliques que nous espérons démontrer dans le protocole #1. .

CARACTÉRISTIQUES GÉNÉRALES DE L'ÉTUDE LIÉES À TOUS LES PROTOCOLES

Critères d'inscription et d'admissibilité. Les critères d'inscription suivent le protocole parrainé par le NPS IND. Ils peuvent être fournis en annexe sur demande. Les sujets de l'étude qui sont inscrits à l'étude NPS seront automatiquement éligibles aux protocoles décrits ci-dessus et constitueront la population d'étude pour ces études supplémentaires. Nous prévoyons d'inscrire 16 patients pour chacune des trois années restantes de la période de subvention.

Mesures de sécurité. Les mesures de sécurité à mener sont identiques au protocole NPS sponsorisé sous son IND #76,514. Ils peuvent être fournis en annexe sur demande. Ils ont été envoyés au bureau du Dr Mary Parks.

Résumé général et importance. Ces protocoles complémentaires seront effectués uniquement sur le site de Columbia sous le parrainage de l'IND #70449 attribué au Dr Bilezikian. Ils tiennent la promesse de définir, d'une manière impossible par le protocole standard sponsorisé par le NPS, les mécanismes par lesquels la PTH(1-84) est thérapeutique chez les sujets atteints d'hypoparathyroïdie.

Source de financement - FDA OOPD