Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i poziomy PF-03654746 we krwi u osób z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Lek: Placebo

Dopasowane kapsułki placebo do PF-03654746 o mocach 0,25 mg, 0,5 mg i 1,0 mg.

Lek podaje się doustnie raz dziennie. Wymuszone miareczkowanie dawkowania przez pierwsze 15 dni badania wynosiło 0,25 mg przez 5 dni, następnie 0,5 mg przez dni 6-10, następnie 1,0 mg przez dni 11-15. Elastyczne dawkowanie przez następne 15 dni w zależności od tolerancji i oceny bezpieczeństwa przeprowadzonej przez badacza.

EKSPERYMENTALNY: PF-03654746

Lek: PF-03654746

PF-03654746 kapsułka o mocy 0,25 mg, 0,5 mg i 1,0 mg. Lek podaje się doustnie raz dziennie. Wymuszone miareczkowanie dawkowania przez pierwsze 15 dni badania wynosiło 0,25 mg przez 5 dni, następnie 0,5 mg przez dni 6-10, następnie 1,0 mg przez dni 11-15. Elastyczne dawkowanie przez następne 15 dni w zależności od tolerancji i oceny bezpieczeństwa przeprowadzonej przez badacza.

Liczba uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami funkcji życiowych

Kryteria budzące potencjalne obawy kliniczne w zakresie parametrów życiowych: skurczowe ciśnienie krwi (SBP) w pozycji leżącej i stojącej poniżej (<) 90 milimetrów słupa rtęci (mmHg), rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) w pozycji leżącej i stojącej <50 mmHg, częstość tętna w pozycji leżącej <40 uderzeń na minutę minuty (bpm) lub >120 bpm, tętno w pozycji stojącej <40 bpm lub >140 bpm. Maksymalny wzrost lub spadek od linii podstawowej w pozycji leżącej (Su) i stojącej (St) SBP >=30 mmHg oraz maksymalny wzrost lub spadek od linii podstawowej w pozycji leżącej i stojącej DBP >=20 mmHg.

Liczba uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG).

Kryteria budzące potencjalne obawy kliniczne dotyczące parametrów EKG: maksymalny odstęp PR >=300 milisekund (ms), maksymalny odstęp QRS >=200 ms, maksymalny skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) >=500 ms, wydłużenie odstępu PR lub zespołu QRS w stosunku do wartości wyjściowych >=25 procent (%) lub 50 procent (%), wydłużenie odstępu QTCF od wartości początkowej 30 do 60 ms lub >=60 ms.

Liczba uczestników z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych

Kryteria nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych obejmowały: hemoglobinę, hematokryt i krwinki czerwone (< 0,8*dolna granica normy [DGN]); leukocyty (<0,6/>1,5*górna granica normy [GGN]); płytki krwi (<0,5*DGN/>1,75*GGN); neutrofile, limfocyty (<0,8*DGN/>1,2*GGN); eozynofile, bazofile, monocyty (>1,2*GGN); bilirubina całkowita (>1,5*GGN); aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza alkaliczna (>3*GGN), białko całkowite, albumina (<0,8*DGN/>1,2*GGN); kreatynina, mocznik (>1,3*GGN); glukoza (<0,6*DGN/>1,5*GGN); kwas moczowy (>1,2*GGN); sód, potas, chlorek, wapń, wodorowęglany (<0,9*DGN/>1,1*GGN); krwinki czerwone w moczu (RBC), krwinki białe w moczu (WBC), komórki nabłonka moczu (>=6 pole o dużej mocy), bakterie w moczu >20 pole o dużej mocy; jakościowa glukoza w moczu, ciała ketonowe, białka >=1 w teście paskowym. Zgłoszono całkowitą liczbę uczestników z jakimikolwiek nieprawidłowościami laboratoryjnymi.

Liczba uczestników z klinicznie istotną zmianą w badaniu fizykalnym w porównaniu z wartością wyjściową

Badanie fizykalne obejmowało badanie skóry, oczu, uszu, gardła, szyi oraz układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, żołądkowo-jelitowego i mięśniowo-szkieletowego. Badanie oceniało uczestników pod kątem wszelkich potencjalnych zmian stanu fizycznego, określonych przez badacza. Wszelkie niepożądane wyniki stwierdzone w badaniach fizykalnych przeprowadzonych po podaniu pierwszej dawki badanego leku zostały uznane za zdarzenie niepożądane.

Badanie wyników medycznych — punktacja w skali snu (MOS-SS) na początku badania

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Badanie wyników medycznych — punktacja w skali snu (MOS-SS) w dniu 5

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Badanie wyników medycznych — wynik w skali snu (MOS-SS) w dniu 10

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Badanie wyników medycznych — punktacja w skali snu (MOS-SS) w dniu 15

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Badanie wyników medycznych — punktacja w skali snu (MOS-SS) w dniu 20

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Badanie wyników medycznych — punktacja w skali snu (MOS-SS) w dniu 25

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Badanie wyników medycznych — punktacja w skali snu (MOS-SS) w dniu 30

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Badanie wyników medycznych — punktacja w skali snu (MOS-SS) podczas wizyty kontrolnej

Oceniany przez uczestników 12-punktowy kwestionariusz do oceny jakości i ilości snu. Pozycje składają się na każdą skalę i są uśredniane w celu utworzenia 7 wyników podskal: zaburzenia snu, chrapanie, budzenie z dusznością (ASoB) lub z bólem głowy, senność, wystarczająca ilość snu, ilość snu (zakres od 0 do 24) i optymalny sen ( tak: 1, nie: 0) oraz ogólny wskaźnik problemów ze snem (SPI) I i II. Z wyjątkiem ilości snu i snu optymalnego, wyniki są przekształcane (rzeczywisty surowy wynik minus najniższy możliwy wynik podzielony przez możliwy zakres surowych wyników* 100); całkowity zakres punktacji: od 0 do 100; wyższy wynik = większa intensywność atrybutu. Z wyjątkiem ilości snu, odpowiedniej ilości snu i optymalnego snu, wyższe wyniki = większe upośledzenie. Skale z co najmniej jedną odpowiedzią zostały użyte do wygenerowania wyniku skali.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) w dniu 5

NPI: 12-domenowa ocena opiekuna zaburzeń zachowania występujących w otępieniu: urojenia, omamy, pobudzenie/agresja, depresja/dysforia, niepokój, euforia/euforia, apatia/obojętność, odhamowanie, drażliwość/chwiejność, zaburzenia ruchowe, apetyt/jedzenie, noc -czas zachowania. Nasilenie (1=łagodne do 3=poważne), skale częstotliwości (1=od czasu do czasu do 4=bardzo często) zarejestrowane dla każdej domeny; częstotliwość * dotkliwość = wynik każdej domeny (zakres 0-12). Wynik całkowity = suma wyniku każdej domeny (zakres 0-144); wyższy wynik = większe zaburzenia zachowania; ujemny wynik zmiany od wartości początkowej = poprawa.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) w dniu 10

NPI: 12-domenowa ocena opiekuna zaburzeń zachowania występujących w otępieniu: urojenia, omamy, pobudzenie/agresja, depresja/dysforia, niepokój, euforia/euforia, apatia/obojętność, odhamowanie, drażliwość/chwiejność, zaburzenia ruchowe, apetyt/jedzenie, noc -czas zachowania. Nasilenie (1=łagodne do 3=poważne), skale częstotliwości (1=od czasu do czasu do 4=bardzo często) zarejestrowane dla każdej domeny; częstotliwość * dotkliwość = wynik każdej domeny (zakres 0-12). Wynik całkowity = suma wyniku każdej domeny (zakres 0-144); wyższy wynik = większe zaburzenia zachowania; ujemny wynik zmiany od wartości początkowej = poprawa.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) w dniu 15

NPI: 12-domenowa ocena opiekuna zaburzeń zachowania występujących w otępieniu: urojenia, omamy, pobudzenie/agresja, depresja/dysforia, niepokój, euforia/euforia, apatia/obojętność, odhamowanie, drażliwość/chwiejność, zaburzenia ruchowe, apetyt/jedzenie, noc -czas zachowania. Nasilenie (1=łagodne do 3=poważne), skale częstotliwości (1=od czasu do czasu do 4=bardzo często) zarejestrowane dla każdej domeny; częstotliwość * dotkliwość = wynik każdej domeny (zakres 0-12). Wynik całkowity = suma wyniku każdej domeny (zakres 0-144); wyższy wynik = większe zaburzenia zachowania; ujemny wynik zmiany od wartości początkowej = poprawa.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) w dniu 20

NPI: 12-domenowa ocena opiekuna zaburzeń zachowania występujących w otępieniu: urojenia, omamy, pobudzenie/agresja, depresja/dysforia, niepokój, euforia/euforia, apatia/obojętność, odhamowanie, drażliwość/chwiejność, zaburzenia ruchowe, apetyt/jedzenie, noc -czas zachowania. Nasilenie (1=łagodne do 3=poważne), skale częstotliwości (1=od czasu do czasu do 4=bardzo często) zarejestrowane dla każdej domeny; częstotliwość * dotkliwość = wynik każdej domeny (zakres 0-12). Wynik całkowity = suma wyniku każdej domeny (zakres 0-144); wyższy wynik = większe zaburzenia zachowania; ujemny wynik zmiany od wartości początkowej = poprawa.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) w dniu 25

NPI: 12-domenowa ocena opiekuna zaburzeń zachowania występujących w otępieniu: urojenia, omamy, pobudzenie/agresja, depresja/dysforia, niepokój, euforia/euforia, apatia/obojętność, odhamowanie, drażliwość/chwiejność, zaburzenia ruchowe, apetyt/jedzenie, noc -czas zachowania. Nasilenie (1=łagodne do 3=poważne), skale częstotliwości (1=od czasu do czasu do 4=bardzo często) zarejestrowane dla każdej domeny; częstotliwość * dotkliwość = wynik każdej domeny (zakres 0-12). Wynik całkowity = suma wyniku każdej domeny (zakres 0-144); wyższy wynik = większe zaburzenia zachowania; ujemny wynik zmiany od wartości początkowej = poprawa.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) w dniu 30

NPI: 12-domenowa ocena opiekuna zaburzeń zachowania występujących w otępieniu: urojenia, omamy, pobudzenie/agresja, depresja/dysforia, niepokój, euforia/euforia, apatia/obojętność, odhamowanie, drażliwość/chwiejność, zaburzenia ruchowe, apetyt/jedzenie, noc -czas zachowania. Nasilenie (1=łagodne do 3=poważne), skale częstotliwości (1=od czasu do czasu do 4=bardzo często) zarejestrowane dla każdej domeny; częstotliwość * dotkliwość = wynik każdej domeny (zakres 0-12). Wynik całkowity = suma wyniku każdej domeny (zakres 0-144); wyższy wynik = większe zaburzenia zachowania; ujemny wynik zmiany od wartości początkowej = poprawa.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI) podczas obserwacji

NPI: 12-domenowa ocena opiekuna zaburzeń zachowania występujących w otępieniu: urojenia, omamy, pobudzenie/agresja, depresja/dysforia, niepokój, euforia/euforia, apatia/obojętność, odhamowanie, drażliwość/chwiejność, zaburzenia ruchowe, apetyt/jedzenie, noc -czas zachowania. Nasilenie (1=łagodne do 3=poważne), skale częstotliwości (1=od czasu do czasu do 4=bardzo często) zarejestrowane dla każdej domeny; częstotliwość * dotkliwość = wynik każdej domeny (zakres 0-12). Wynik całkowity = suma wyniku każdej domeny (zakres 0-144); wyższy wynik = większe zaburzenia zachowania; ujemny wynik zmiany od wartości początkowej = poprawa.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitym wyniku w mini badaniu stanu psychicznego (MMSE) w dniu 5

MMSE mierzył ogólne funkcje poznawcze: orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz zdolność tworzenia zdań i kopiowania dwóch przecinających się wielokątów. Całkowity wynik uzyskany z wyników cząstkowych; suma mieściła się w przedziale od 0 do 30, wyższy wynik wskazuje na lepszy stan poznawczy.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitym wyniku w mini badaniu stanu psychicznego (MMSE) w dniu 10

MMSE mierzył ogólne funkcje poznawcze: orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz zdolność tworzenia zdań i kopiowania dwóch przecinających się wielokątów. Całkowity wynik uzyskany z wyników cząstkowych; suma mieściła się w przedziale od 0 do 30, wyższy wynik wskazuje na lepszy stan poznawczy.

Zmiana od wartości wyjściowej w całkowitym wyniku Mini Stanu Psychicznego (MMSE) w dniu 15

MMSE mierzył ogólne funkcje poznawcze: orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz zdolność tworzenia zdań i kopiowania dwóch przecinających się wielokątów. Całkowity wynik uzyskany z wyników cząstkowych; suma mieściła się w przedziale od 0 do 30, wyższy wynik wskazuje na lepszy stan poznawczy.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitym wyniku w mini badaniu stanu psychicznego (MMSE) w dniu 20

MMSE mierzył ogólne funkcje poznawcze: orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz zdolność tworzenia zdań i kopiowania dwóch przecinających się wielokątów. Całkowity wynik uzyskany z wyników cząstkowych; suma mieściła się w przedziale od 0 do 30, wyższy wynik wskazuje na lepszy stan poznawczy.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitym wyniku w mini badaniu stanu psychicznego (MMSE) w dniu 25

MMSE mierzył ogólne funkcje poznawcze: orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz zdolność tworzenia zdań i kopiowania dwóch przecinających się wielokątów. Całkowity wynik uzyskany z wyników cząstkowych; suma mieściła się w przedziale od 0 do 30, wyższy wynik wskazuje na lepszy stan poznawczy.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitym wyniku w mini badaniu stanu psychicznego (MMSE) w dniu 30

MMSE mierzył ogólne funkcje poznawcze: orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz zdolność tworzenia zdań i kopiowania dwóch przecinających się wielokątów. Całkowity wynik uzyskany z wyników cząstkowych; suma mieściła się w przedziale od 0 do 30, wyższy wynik wskazuje na lepszy stan poznawczy.

Zmiana od wartości wyjściowej w całkowitym wyniku Mini Stanu Psychicznego (MMSE) podczas wizyty kontrolnej

MMSE mierzył ogólne funkcje poznawcze: orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz zdolność tworzenia zdań i kopiowania dwóch przecinających się wielokątów. Całkowity wynik uzyskany z wyników cząstkowych; suma mieściła się w przedziale od 0 do 30, wyższy wynik wskazuje na lepszy stan poznawczy.

Pole pod krzywą od czasu zerowego do końca interwału dawkowania (AUCtau) dla PF-03654746

Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) dla PF-03654746

Czas do osiągnięcia maksymalnego obserwowanego stężenia w surowicy (Tmax) dla PF-03654746

Pole pod krzywą od czasu zerowego do końca przerwy między dawkami (AUCtau) dla donepezilu

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla donepezylu

Czas do osiągnięcia maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (Tmax) dla donepezylu