Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en bloedspiegels van PF-03654746 te evalueren bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Geneesmiddel: Placebo

Bijpassende placebocapsules bij PF-03654746 met sterktes van 0,25 mg, 0,5 mg en 1,0 mg.

Het geneesmiddel wordt eenmaal per dag oraal toegediend. Geforceerde titratiedosering gedurende de eerste 15 dagen van het onderzoek, namelijk 0,25 mg gedurende 5 dagen, daarna 0,5 mg gedurende dag 6-10, daarna 1,0 mg gedurende dag 11-15. Flexibele dosering voor de komende 15 dagen, afhankelijk van verdraagbaarheid en veiligheidsbeoordelingen uitgevoerd door de onderzoeker.

EXPERIMENTEEL: PF-03654746

Geneesmiddel: PF-03654746

PF-03654746 capsule van 0,25 mg, 0,5 mg en 1,0 mg sterkte. Het geneesmiddel wordt eenmaal per dag oraal toegediend. Geforceerde titratiedosering gedurende de eerste 15 dagen van het onderzoek, namelijk 0,25 mg gedurende 5 dagen, daarna 0,5 mg gedurende dag 6-10, daarna 1,0 mg gedurende dag 11-15. Flexibele dosering voor de komende 15 dagen, afhankelijk van verdraagbaarheid en veiligheidsbeoordelingen uitgevoerd door de onderzoeker.

Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen van de vitale functies

Criteria voor mogelijke klinische zorg in vitale functies: systolische bloeddruk (SBP) in liggende en staande positie minder dan (<) 90 millimeter kwik (mmHg), diastolische BP (DBP) in liggende en staande positie <50 mmHg, polsslag in liggende positie <40 slagen per minuut (bpm) of >120 bpm, staande hartslag <40 bpm of >140 bpm. Maximale toename of afname ten opzichte van baseline in liggende (Su) en staande (St) SBP >=30 mmHg en maximale toename of afname ten opzichte van baseline in liggende en staande DBP >=20 mmHg.

Aantal deelnemers met klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen

Criteria voor mogelijk klinisch probleem in ECG-parameters: maximaal PR-interval van >=300 milliseconden (msec), maximaal QRS-interval >=200 msec, maximaal gecorrigeerd QT-interval (QTcF) van fridericia >=500 msec, PR-interval of QRS-intervalverlenging vanaf baseline >=25 procent (%) of 50 procent (%), toename QTCF-interval vanaf baseline 30 tot 60 msec of >=60 msec.

Aantal deelnemers met klinisch significante laboratoriumtestafwijkingen

Criteria voor afwijkingen in laboratoriumtests waren: hemoglobine, hematocriet en rode bloedcellen (< 0,8*ondergrens van normaal [LLN]); leukocyten (<0,6/>1,5*bovenste limiet van normaal [ULN]); bloedplaatjes (<0,5*LLN/>1,75*ULN); neutrofielen, lymfocyten (<0,8*LLN/>1,2*ULN); eosinofielen, basofielen, monocyten (>1,2*ULN); totaal bilirubine (>1,5*ULN); aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase (>3*ULN), totaal eiwit, albumine (<0,8*LLN/>1,2*ULN); creatinine, ureum (>1,3*ULN); glucose (<0,6*LLN/>1,5*ULN); urinezuur (>1,2*ULN); natrium, kalium, chloride, calcium, bicarbonaat (<0,9*LLN/>1,1*ULN); rode bloedcellen (RBC's) in urine, witte bloedcellen in urine (WBC's), epitheelcellen in urine (>=6 sterk veld), urinebacteriën >20 hoog vermogen; kwalitatieve urine glucose, ketonen, eiwitwaarden >=1 in urine dipstick test. Het totale aantal deelnemers met laboratoriumafwijkingen werd gerapporteerd.

Aantal deelnemers met klinisch significante verandering ten opzichte van baseline bij lichamelijk onderzoek

Lichamelijk onderzoek omvatte onderzoek van de huid, ogen, oren, keel, nek en hart-, ademhalings-, gastro-intestinale en musculoskeletale systemen. Het onderzoek beoordeelde de deelnemers op mogelijke veranderingen in fysieke toestand, zoals bepaald door de onderzoeker. Alle ongewenste bevindingen die werden vastgesteld bij lichamelijke onderzoeken die werden uitgevoerd na de toediening van de eerste dosis onderzoeksmedicatie, werden geregistreerd als een bijwerking.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score bij baseline

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score op dag 5

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score op dag 10

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score op dag 15

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score op dag 20

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score op dag 25

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score op dag 30

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Medical Outcomes Study - Sleep Scale (MOS-SS) Score bij follow-up

Door deelnemers beoordeelde vragenlijst met 12 items om de slaapkwaliteit en -kwantiteit te beoordelen. De items dragen bij aan elke schaal en worden gemiddeld om de 7 subschaalscores te creëren: slaapstoornis, snurken, kortademig wakker worden (ASoB) of met hoofdpijn, slaperigheid, voldoende slaap, hoeveelheid slaap (bereik 0 tot 24) en optimale slaap ( ja: 1, nee: 0), en algemene slaapprobleemindex (SPI) I en II. Behalve voor slaaphoeveelheid en optimale slaap, worden scores getransformeerd (werkelijke ruwe score min de laagst mogelijke score gedeeld door het mogelijke ruwe scorebereik* 100); totaal scorebereik: 0 tot 100; hogere score = grotere intensiteit van attribuut. Behalve voor slaaphoeveelheid, slaaptoereikendheid en optimale slaap, hogere scores = grotere beperking. Schalen met ten minste één item beantwoord werden gebruikt om een ​​schaalscore te genereren.

Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) totaalscore op dag 5

NPI: 12-domein verzorger beoordeling van gedragsstoornissen die optreden bij dementie: wanen, hallucinaties, agitatie/agressie, depressie/dysforie, angst, opgetogenheid/euforie, apathie/onverschilligheid, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, motorische stoornis, eetlust/eten, nacht - tijd gedrag. Ernst (1=mild tot 3=ernstig), frequentie (1=soms tot 4=zeer vaak) schalen geregistreerd voor elk domein; frequency*severity=elke domeinscore (bereik 0-12). Totale score=som van elke domeinscore (bereik 0-144); hogere score=grotere gedragsstoornissen; negatieve veranderingsscore vanaf baseline=verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) totaalscore op dag 10

NPI: 12-domein verzorger beoordeling van gedragsstoornissen die optreden bij dementie: wanen, hallucinaties, agitatie/agressie, depressie/dysforie, angst, opgetogenheid/euforie, apathie/onverschilligheid, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, motorische stoornis, eetlust/eten, nacht - tijd gedrag. Ernst (1=mild tot 3=ernstig), frequentie (1=soms tot 4=zeer vaak) schalen geregistreerd voor elk domein; frequency*severity=elke domeinscore (bereik 0-12). Totale score=som van elke domeinscore (bereik 0-144); hogere score=grotere gedragsstoornissen; negatieve veranderingsscore vanaf baseline=verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) totaalscore op dag 15

NPI: 12-domein verzorger beoordeling van gedragsstoornissen die optreden bij dementie: wanen, hallucinaties, agitatie/agressie, depressie/dysforie, angst, opgetogenheid/euforie, apathie/onverschilligheid, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, motorische stoornis, eetlust/eten, nacht - tijd gedrag. Ernst (1=mild tot 3=ernstig), frequentie (1=soms tot 4=zeer vaak) schalen geregistreerd voor elk domein; frequency*severity=elke domeinscore (bereik 0-12). Totale score=som van elke domeinscore (bereik 0-144); hogere score=grotere gedragsstoornissen; negatieve veranderingsscore vanaf baseline=verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) totaalscore op dag 20

NPI: 12-domein verzorger beoordeling van gedragsstoornissen die optreden bij dementie: wanen, hallucinaties, agitatie/agressie, depressie/dysforie, angst, opgetogenheid/euforie, apathie/onverschilligheid, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, motorische stoornis, eetlust/eten, nacht - tijd gedrag. Ernst (1=mild tot 3=ernstig), frequentie (1=soms tot 4=zeer vaak) schalen geregistreerd voor elk domein; frequency*severity=elke domeinscore (bereik 0-12). Totale score=som van elke domeinscore (bereik 0-144); hogere score=grotere gedragsstoornissen; negatieve veranderingsscore vanaf baseline=verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) totaalscore op dag 25

NPI: 12-domein verzorger beoordeling van gedragsstoornissen die optreden bij dementie: wanen, hallucinaties, agitatie/agressie, depressie/dysforie, angst, opgetogenheid/euforie, apathie/onverschilligheid, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, motorische stoornis, eetlust/eten, nacht - tijd gedrag. Ernst (1=mild tot 3=ernstig), frequentie (1=soms tot 4=zeer vaak) schalen geregistreerd voor elk domein; frequency*severity=elke domeinscore (bereik 0-12). Totale score=som van elke domeinscore (bereik 0-144); hogere score=grotere gedragsstoornissen; negatieve veranderingsscore vanaf baseline=verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) totaalscore op dag 30

NPI: 12-domein verzorger beoordeling van gedragsstoornissen die optreden bij dementie: wanen, hallucinaties, agitatie/agressie, depressie/dysforie, angst, opgetogenheid/euforie, apathie/onverschilligheid, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, motorische stoornis, eetlust/eten, nacht - tijd gedrag. Ernst (1=mild tot 3=ernstig), frequentie (1=soms tot 4=zeer vaak) schalen geregistreerd voor elk domein; frequency*severity=elke domeinscore (bereik 0-12). Totale score=som van elke domeinscore (bereik 0-144); hogere score=grotere gedragsstoornissen; negatieve veranderingsscore vanaf baseline=verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Neuropsychiatric Inventory (NPI) totaalscore bij follow-up

NPI: 12-domein verzorger beoordeling van gedragsstoornissen die optreden bij dementie: wanen, hallucinaties, agitatie/agressie, depressie/dysforie, angst, opgetogenheid/euforie, apathie/onverschilligheid, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, motorische stoornis, eetlust/eten, nacht - tijd gedrag. Ernst (1=mild tot 3=ernstig), frequentie (1=soms tot 4=zeer vaak) schalen geregistreerd voor elk domein; frequency*severity=elke domeinscore (bereik 0-12). Totale score=som van elke domeinscore (bereik 0-144); hogere score=grotere gedragsstoornissen; negatieve veranderingsscore vanaf baseline=verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) Totale score op dag 5

MMSE mat algemeen cognitief functioneren: oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om twee kruisende polygonen te kopiëren. Totaalscore afgeleid van deelscores; totaal varieerde van 0 tot 30, een hogere score duidt op een betere cognitieve toestand.

Verandering ten opzichte van baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) Totale score op dag 10

MMSE mat algemeen cognitief functioneren: oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om twee kruisende polygonen te kopiëren. Totaalscore afgeleid van deelscores; totaal varieerde van 0 tot 30, een hogere score duidt op een betere cognitieve toestand.

Verandering ten opzichte van baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) Totale score op dag 15

MMSE mat algemeen cognitief functioneren: oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om twee kruisende polygonen te kopiëren. Totaalscore afgeleid van deelscores; totaal varieerde van 0 tot 30, een hogere score duidt op een betere cognitieve toestand.

Verandering ten opzichte van baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) Totale score op dag 20

MMSE mat algemeen cognitief functioneren: oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om twee kruisende polygonen te kopiëren. Totaalscore afgeleid van deelscores; totaal varieerde van 0 tot 30, een hogere score duidt op een betere cognitieve toestand.

Verandering ten opzichte van baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) Totale score op dag 25

MMSE mat algemeen cognitief functioneren: oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om twee kruisende polygonen te kopiëren. Totaalscore afgeleid van deelscores; totaal varieerde van 0 tot 30, een hogere score duidt op een betere cognitieve toestand.

Verandering ten opzichte van baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) Totale score op dag 30

MMSE mat algemeen cognitief functioneren: oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om twee kruisende polygonen te kopiëren. Totaalscore afgeleid van deelscores; totaal varieerde van 0 tot 30, een hogere score duidt op een betere cognitieve toestand.

Verandering ten opzichte van baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) Totale score bij follow-up

MMSE mat algemeen cognitief functioneren: oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om twee kruisende polygonen te kopiëren. Totaalscore afgeleid van deelscores; totaal varieerde van 0 tot 30, een hogere score duidt op een betere cognitieve toestand.

Gebied onder de curve van tijd nul tot einde van doseringsinterval (AUCtau) voor PF-03654746

Maximale serumconcentratie (Cmax) voor PF-03654746

Tijd om de maximale waargenomen serumconcentratie (Tmax) te bereiken voor PF-03654746

Gebied onder de curve van tijd nul tot einde van doseringsinterval (AUCtau) voor Donepezil

Maximale plasmaconcentratie (Cmax) voor Donepezil

Tijd om de maximale waargenomen plasmaconcentratie (Tmax) voor donepezil te bereiken