Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los niveles en sangre de PF-03654746 en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada

PLACEBO_COMPARADOR: Placebo

Droga: Placebo

Cápsulas de placebo coincidentes con PF-03654746 con concentraciones de 0,25 mg, 0,5 mg y 1,0 mg.

El medicamento se dosifica por vía oral una vez al día. La dosificación de titulación forzada durante los primeros 15 días del estudio fue de 0,25 mg durante 5 días, luego 0,5 mg durante los días 6-10, luego 1,0 mg durante los días 11-15. Dosificación flexible para los próximos 15 días según las evaluaciones de tolerabilidad y seguridad realizadas por el investigador.

EXPERIMENTAL: PF-03654746

Droga: PF-03654746

PF-03654746 cápsula de 0,25 mg, 0,5 mg y 1,0 mg de concentración. El medicamento se dosifica por vía oral una vez al día. La dosificación de titulación forzada durante los primeros 15 días del estudio fue de 0,25 mg durante 5 días, luego 0,5 mg durante los días 6-10, luego 1,0 mg durante los días 11-15. Dosificación flexible para los próximos 15 días según las evaluaciones de tolerabilidad y seguridad realizadas por el investigador.

Número de participantes con anomalías clínicamente significativas de los signos vitales

Criterios de posible preocupación clínica en los signos vitales: presión arterial sistólica (PAS) en posición supina y de pie inferior a (<) 90 milímetros de mercurio (mmHg), PA diastólica (PAD) en posición supina y de pie <50 mmHg, frecuencia del pulso en posición supina <40 latidos por minuto (lpm) o > 120 lpm, frecuencia del pulso de pie < 40 lpm o > 140 lpm. Aumento o disminución máximos desde el inicio en posición supina (Su) y de pie (St) PAS >=30 mmHg y aumento o disminución máximos desde el inicio en posición supina y de pie PAD >=20 mmHg.

Número de participantes con anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas

Criterios de posible preocupación clínica en los parámetros de ECG: intervalo PR máximo de >=300 milisegundos (mseg), intervalo QRS máximo >=200 mseg, intervalo QT corregido de fridericia (QTcF) máximo >=500 mseg, intervalo PR o intervalo QRS aumentado desde el inicio >=25 por ciento (%) o 50 por ciento (%), aumento del intervalo QTCF desde el valor inicial de 30 a 60 mseg o >=60 mseg.

Número de participantes con anomalías clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio

Los criterios para anomalías en las pruebas de laboratorio incluyeron: hemoglobina, hematocrito y glóbulos rojos (< 0,8*límite inferior normal [LLN]); leucocitos (<0.6/>1.5*superior límite de lo normal [ULN]); plaquetas (<0,5*LLN/>1,75*LSN); neutrófilos, linfocitos (<0,8*LLN/>1,2*LSN); eosinófilos, basófilos, monocitos (>1,2*ULN); bilirrubina total (>1,5*LSN); aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (>3*LSN), proteína total, albúmina (<0,8*LLN/>1,2*LSN); creatinina, urea (>1,3*LSN); glucosa (<0,6*LLN/>1,5*LSN); ácido úrico (>1,2*LSN); sodio, potasio, cloruro, calcio, bicarbonato (<0,9*LLN/>1,1*LSN); glóbulos rojos (RBC) en orina, glóbulos blancos (WBC) en orina, células epiteliales en orina (>=6 campos de alta potencia), bacterias en orina >20 campos de alta potencia; glucosa en orina cualitativa, cetonas, valores de proteína >=1 en la prueba de orina con tira reactiva. Se informó el número total de participantes con anomalías de laboratorio.

Número de participantes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en el examen físico

El examen físico incluyó el examen de la piel, los ojos, los oídos, la garganta, el cuello y los sistemas cardíaco, respiratorio, gastrointestinal y musculoesquelético. El examen evaluó a los participantes en busca de cualquier cambio potencial en el estado físico, según lo determinado por el investigador. Cualquier hallazgo adverso identificado en los exámenes físicos realizados después de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio se capturó como un evento adverso.

Estudio de resultados médicos - Puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) al inicio

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Estudio de resultados médicos: puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) en el día 5

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Estudio de resultados médicos: puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) en el día 10

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Estudio de resultados médicos: puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) en el día 15

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Estudio de resultados médicos: puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) en el día 20

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Estudio de resultados médicos: puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) en el día 25

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Estudio de resultados médicos: puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) en el día 30

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Estudio de resultados médicos: puntuación de la escala del sueño (MOS-SS) en el seguimiento

Cuestionario de 12 ítems calificado por los participantes para evaluar la calidad y cantidad del sueño. Los ítems contribuyen a cada escala y se promedian para crear las puntuaciones de las 7 subescalas: alteración del sueño, ronquidos, despertar con dificultad para respirar (ASoB) o con dolor de cabeza, somnolencia, sueño adecuado, cantidad de sueño (rango de 0 a 24) y sueño óptimo ( sí: 1, no: 0), e índice general de problemas de sueño (SPI) I y II. Excepto por la cantidad de sueño y el sueño óptimo, las puntuaciones se transforman (puntuación bruta real menos la puntuación más baja posible dividida por el rango de puntuación bruta posible* 100); rango de puntaje total: 0 a 100; puntuación más alta = mayor intensidad del atributo. A excepción de la cantidad de sueño, la adecuación del sueño y el sueño óptimo, puntuaciones más altas = mayor deterioro. Se utilizaron escalas con al menos un ítem respondido para generar una puntuación de escala.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del Inventario neuropsiquiátrico (NPI) en el día 5

NPI: evaluación del cuidador de 12 dominios de los trastornos conductuales que ocurren en la demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, trastorno motor, apetito/comer, noche -Comportamiento del tiempo. Gravedad (1=Leve a 3=Severo), frecuencia (1=ocasionalmente a 4=muy frecuentemente) escalas registradas para cada dominio; frecuencia*gravedad=puntuación de cada dominio (rango 0-12). Puntuación total=suma de la puntuación de cada dominio (rango 0-144); puntuación más alta = mayores alteraciones del comportamiento; puntuación de cambio negativo desde el inicio = mejora.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) en el día 10

NPI: evaluación del cuidador de 12 dominios de los trastornos conductuales que ocurren en la demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, trastorno motor, apetito/comer, noche -Comportamiento del tiempo. Gravedad (1=Leve a 3=Severo), frecuencia (1=ocasionalmente a 4=muy frecuentemente) escalas registradas para cada dominio; frecuencia*gravedad=puntuación de cada dominio (rango 0-12). Puntuación total=suma de la puntuación de cada dominio (rango 0-144); puntuación más alta = mayores alteraciones del comportamiento; puntuación de cambio negativo desde el inicio = mejora.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) en el día 15

NPI: evaluación del cuidador de 12 dominios de los trastornos conductuales que ocurren en la demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, trastorno motor, apetito/comer, noche -Comportamiento del tiempo. Gravedad (1=Leve a 3=Severo), frecuencia (1=ocasionalmente a 4=muy frecuentemente) escalas registradas para cada dominio; frecuencia*gravedad=puntuación de cada dominio (rango 0-12). Puntuación total=suma de la puntuación de cada dominio (rango 0-144); puntuación más alta = mayores alteraciones del comportamiento; puntuación de cambio negativo desde el inicio = mejora.

Cambio desde el inicio en el puntaje total del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) en el día 20

NPI: evaluación del cuidador de 12 dominios de los trastornos conductuales que ocurren en la demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, trastorno motor, apetito/comer, noche -Comportamiento del tiempo. Gravedad (1=Leve a 3=Severo), frecuencia (1=ocasionalmente a 4=muy frecuentemente) escalas registradas para cada dominio; frecuencia*gravedad=puntuación de cada dominio (rango 0-12). Puntuación total=suma de la puntuación de cada dominio (rango 0-144); puntuación más alta = mayores alteraciones del comportamiento; puntuación de cambio negativo desde el inicio = mejora.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) en el día 25

NPI: evaluación del cuidador de 12 dominios de los trastornos conductuales que ocurren en la demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, trastorno motor, apetito/comer, noche -Comportamiento del tiempo. Gravedad (1=Leve a 3=Severo), frecuencia (1=ocasionalmente a 4=muy frecuentemente) escalas registradas para cada dominio; frecuencia*gravedad=puntuación de cada dominio (rango 0-12). Puntuación total=suma de la puntuación de cada dominio (rango 0-144); puntuación más alta = mayores alteraciones del comportamiento; puntuación de cambio negativo desde el inicio = mejora.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) en el día 30

NPI: evaluación del cuidador de 12 dominios de los trastornos conductuales que ocurren en la demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, trastorno motor, apetito/comer, noche -Comportamiento del tiempo. Gravedad (1=Leve a 3=Severo), frecuencia (1=ocasionalmente a 4=muy frecuentemente) escalas registradas para cada dominio; frecuencia*gravedad=puntuación de cada dominio (rango 0-12). Puntuación total=suma de la puntuación de cada dominio (rango 0-144); puntuación más alta = mayores alteraciones del comportamiento; puntuación de cambio negativo desde el inicio = mejora.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) en el seguimiento

NPI: evaluación del cuidador de 12 dominios de los trastornos conductuales que ocurren en la demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, trastorno motor, apetito/comer, noche -Comportamiento del tiempo. Gravedad (1=Leve a 3=Severo), frecuencia (1=ocasionalmente a 4=muy frecuentemente) escalas registradas para cada dominio; frecuencia*gravedad=puntuación de cada dominio (rango 0-12). Puntuación total=suma de la puntuación de cada dominio (rango 0-144); puntuación más alta = mayores alteraciones del comportamiento; puntuación de cambio negativo desde el inicio = mejora.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del miniexamen del estado mental (MMSE) en el día 5

MMSE midió el funcionamiento cognitivo general: orientación, memoria, atención, concentración, denominación, repetición, comprensión y capacidad para crear una oración y copiar dos polígonos que se cruzan. Puntuación total derivada de las subpuntuaciones; el total osciló entre 0 y 30, una puntuación más alta indica un mejor estado cognitivo.

Cambio desde el punto de partida en la puntuación total del miniexamen del estado mental (MMSE) en el día 10

MMSE midió el funcionamiento cognitivo general: orientación, memoria, atención, concentración, denominación, repetición, comprensión y capacidad para crear una oración y copiar dos polígonos que se cruzan. Puntuación total derivada de las subpuntuaciones; el total osciló entre 0 y 30, una puntuación más alta indica un mejor estado cognitivo.

Cambio desde el inicio en el puntaje total del miniexamen del estado mental (MMSE) en el día 15

MMSE midió el funcionamiento cognitivo general: orientación, memoria, atención, concentración, denominación, repetición, comprensión y capacidad para crear una oración y copiar dos polígonos que se cruzan. Puntuación total derivada de las subpuntuaciones; el total osciló entre 0 y 30, una puntuación más alta indica un mejor estado cognitivo.

Cambio desde el inicio en el puntaje total del miniexamen del estado mental (MMSE) en el día 20

MMSE midió el funcionamiento cognitivo general: orientación, memoria, atención, concentración, denominación, repetición, comprensión y capacidad para crear una oración y copiar dos polígonos que se cruzan. Puntuación total derivada de las subpuntuaciones; el total osciló entre 0 y 30, una puntuación más alta indica un mejor estado cognitivo.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del miniexamen del estado mental (MMSE) en el día 25

MMSE midió el funcionamiento cognitivo general: orientación, memoria, atención, concentración, denominación, repetición, comprensión y capacidad para crear una oración y copiar dos polígonos que se cruzan. Puntuación total derivada de las subpuntuaciones; el total osciló entre 0 y 30, una puntuación más alta indica un mejor estado cognitivo.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del miniexamen del estado mental (MMSE) en el día 30

MMSE midió el funcionamiento cognitivo general: orientación, memoria, atención, concentración, denominación, repetición, comprensión y capacidad para crear una oración y copiar dos polígonos que se cruzan. Puntuación total derivada de las subpuntuaciones; el total osciló entre 0 y 30, una puntuación más alta indica un mejor estado cognitivo.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del miniexamen del estado mental (MMSE) en el seguimiento

MMSE midió el funcionamiento cognitivo general: orientación, memoria, atención, concentración, denominación, repetición, comprensión y capacidad para crear una oración y copiar dos polígonos que se cruzan. Puntuación total derivada de las subpuntuaciones; el total osciló entre 0 y 30, una puntuación más alta indica un mejor estado cognitivo.

Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación (AUCtau) para PF-03654746

Concentración sérica máxima (Cmax) para PF-03654746

Tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima observada (Tmax) para PF-03654746

Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación (AUCtau) para donepezilo

Concentración plasmática máxima (Cmax) de donepezilo

Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de donepezilo