Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e níveis sanguíneos de PF-03654746 em indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo

Medicamento: Placebo

Cápsulas de placebo correspondentes a PF-03654746 com dosagens de 0,25 mg, 0,5 mg e 1,0 mg.

A preparação dosea-se oralmente uma vez por dia. A dosagem de titulação forçada nos primeiros 15 dias do estudo sendo de 0,25 mg por 5 dias, depois 0,5 mg nos dias 6-10, depois 1,0 mg nos dias 11-15. Dosagem flexível para os próximos 15 dias, dependendo das avaliações de tolerabilidade e segurança feitas pelo investigador.

EXPERIMENTAL: PF-03654746

Medicamento: PF-03654746

PF-03654746 cápsula de 0,25 mg, 0,5 mg e 1,0 mg de força. A preparação dosea-se oralmente uma vez por dia. A dosagem de titulação forçada nos primeiros 15 dias do estudo sendo de 0,25 mg por 5 dias, depois 0,5 mg nos dias 6-10, depois 1,0 mg nos dias 11-15. Dosagem flexível para os próximos 15 dias, dependendo das avaliações de tolerabilidade e segurança feitas pelo investigador.

Número de participantes com anormalidades de sinais vitais clinicamente significativas

Critérios para potencial preocupação clínica em sinais vitais: pressão arterial sistólica (PAS) supina e em pé menor que (<) 90 milímetros de mercúrio (mmHg), PA diastólica (PAD) em supino e em pé <50 mmHg, frequência de pulso supina <40 batimentos por minuto (bpm) ou >120 bpm, frequência de pulso em pé <40 bpm ou >140 bpm. Aumento máximo ou diminuição da linha de base em supino (Su) e em pé (St) PAS >=30 mmHg e aumento máximo ou diminuição da linha de base em supino e PAD em pé >=20 mmHg.

Número de participantes com anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG)

Critérios para possível preocupação clínica nos parâmetros de ECG: intervalo PR máximo de >=300 milissegundos (mseg), intervalo QRS máximo >=200 mseg, intervalo QT (QTcF) corrigido de fridericia máximo >=500 mseg, intervalo PR ou aumento do intervalo QRS a partir da linha de base >=25 por cento (%) ou 50 por cento (%), aumento do intervalo QTCF da linha de base 30 a 60 mseg ou >=60 mseg.

Número de participantes com anormalidades clinicamente significativas nos testes laboratoriais

Os critérios para anormalidades nos exames laboratoriais incluíram: hemoglobina, hematócrito e hemácias (< 0,8*limite inferior do normal [LLN]); leucócitos (<0,6/>1,5*superior limite do normal [ULN]); plaquetas (<0,5*LLN/>1,75*ULN); neutrófilos, linfócitos (<0,8*LLN/>1,2*ULN); eosinófilos, basófilos, monócitos (>1,2*LSN); bilirrubina total (>1,5*LSN); aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (>3*ULN), proteína total, albumina (<0,8*LLN/>1,2*ULN); creatinina, ureia (>1,3*ULN); glicose (<0,6*LLN/>1,5*ULN); ácido úrico (>1,2*ULN); sódio, potássio, cloreto, cálcio, bicarbonato (<0,9*LLN/>1,1*ULN); glóbulos vermelhos (hemácias) na urina, glóbulos brancos (leucócitos) na urina, células epiteliais na urina (>=6 campos de alta potência), bactérias na urina >20 campos de alta potência; glicemia urinária qualitativa, cetonas, valores de proteína >=1 no teste de fita reagente na urina. O número total de participantes com quaisquer anormalidades laboratoriais foi relatado.

Número de participantes com alteração clinicamente significativa da linha de base no exame físico

O exame físico incluiu o exame da pele, olhos, ouvidos, garganta, pescoço e sistemas cardíaco, respiratório, gastrointestinal e músculo-esquelético. O exame avaliou os participantes quanto a possíveis alterações no estado físico, conforme determinado pelo investigador. Quaisquer achados indesejáveis ​​identificados em exames físicos realizados após a administração da primeira dose da medicação do estudo foram capturados como um evento adverso.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) na linha de base

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) no Dia 5

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) no Dia 10

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) no Dia 15

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) no Dia 20

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) no Dia 25

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) no Dia 30

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Estudo de Resultados Médicos - Pontuação da Escala do Sono (MOS-SS) no Acompanhamento

Questionário de 12 itens avaliado pelo participante para avaliar a qualidade e a quantidade do sono. Os itens contribuem para cada escala e são calculados para criar as 7 pontuações da subescala: distúrbio do sono, ronco, despertar com falta de ar (ASoB) ou com dor de cabeça, sonolência, adequação do sono, quantidade de sono (intervalo de 0 a 24) e sono ideal ( sim: 1, não: 0) e índice geral de problemas de sono (SPI) I e II. Exceto para quantidade de sono e sono ideal, as pontuações são transformadas (pontuação bruta real menos a pontuação mais baixa possível dividida pela faixa de pontuação bruta possível* 100); intervalo de pontuação total: 0 a 100; maior pontuação = maior intensidade do atributo. Exceto para quantidade de sono, adequação do sono e sono ideal, pontuações mais altas = maior comprometimento. Escalas com pelo menos um item respondido foram usadas para gerar uma pontuação de escala.

Mudança da linha de base na pontuação total do inventário neuropsiquiátrico (NPI) no dia 5

NPI: avaliação do cuidador de 12 domínios de distúrbios comportamentais que ocorrem na demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, euforia/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbios motores, apetite/comer, noite -tempo de comportamento. Escalas de gravidade (1=leve a 3=grave), frequência (1=ocasionalmente a 4=muito frequente) registradas para cada domínio; frequência*gravidade=pontuação de cada domínio (intervalo 0-12). Pontuação total=soma da pontuação de cada domínio (intervalo de 0-144); maior pontuação=maiores distúrbios comportamentais; pontuação de mudança negativa da linha de base = melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação total do inventário neuropsiquiátrico (NPI) no dia 10

NPI: avaliação do cuidador de 12 domínios de distúrbios comportamentais que ocorrem na demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, exaltação/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbio motor, apetite/comer, noite -tempo de comportamento. Escalas de gravidade (1=leve a 3=grave), frequência (1=ocasionalmente a 4=muito frequente) registradas para cada domínio; frequência*gravidade=pontuação de cada domínio (intervalo 0-12). Pontuação total=soma da pontuação de cada domínio (intervalo de 0-144); maior pontuação=maiores distúrbios comportamentais; pontuação de mudança negativa da linha de base = melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação total do inventário neuropsiquiátrico (NPI) no dia 15

NPI: avaliação do cuidador de 12 domínios de distúrbios comportamentais que ocorrem na demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, euforia/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbios motores, apetite/comer, noite -tempo de comportamento. Escalas de gravidade (1=leve a 3=grave), frequência (1=ocasionalmente a 4=muito frequente) registradas para cada domínio; frequência*gravidade=pontuação de cada domínio (intervalo 0-12). Pontuação total=soma da pontuação de cada domínio (intervalo de 0-144); maior pontuação=maiores distúrbios comportamentais; pontuação de mudança negativa da linha de base = melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação total do inventário neuropsiquiátrico (NPI) no dia 20

NPI: avaliação do cuidador de 12 domínios de distúrbios comportamentais que ocorrem na demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, euforia/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbios motores, apetite/comer, noite -tempo de comportamento. Escalas de gravidade (1=leve a 3=grave), frequência (1=ocasionalmente a 4=muito frequente) registradas para cada domínio; frequência*gravidade=pontuação de cada domínio (intervalo 0-12). Pontuação total=soma da pontuação de cada domínio (intervalo de 0-144); maior pontuação=maiores distúrbios comportamentais; pontuação de mudança negativa da linha de base = melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação total do inventário neuropsiquiátrico (NPI) no dia 25

NPI: avaliação do cuidador de 12 domínios de distúrbios comportamentais que ocorrem na demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, euforia/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbios motores, apetite/comer, noite -tempo de comportamento. Escalas de gravidade (1=leve a 3=grave), frequência (1=ocasionalmente a 4=muito frequente) registradas para cada domínio; frequência*gravidade=pontuação de cada domínio (intervalo 0-12). Pontuação total=soma da pontuação de cada domínio (intervalo de 0-144); maior pontuação=maiores distúrbios comportamentais; pontuação de mudança negativa da linha de base = melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação total do inventário neuropsiquiátrico (NPI) no dia 30

NPI: avaliação do cuidador de 12 domínios de distúrbios comportamentais que ocorrem na demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, euforia/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbios motores, apetite/comer, noite -tempo de comportamento. Escalas de gravidade (1=leve a 3=grave), frequência (1=ocasionalmente a 4=muito frequente) registradas para cada domínio; frequência*gravidade=pontuação de cada domínio (intervalo 0-12). Pontuação total=soma da pontuação de cada domínio (intervalo de 0-144); maior pontuação=maiores distúrbios comportamentais; pontuação de mudança negativa da linha de base = melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação total do inventário neuropsiquiátrico (NPI) no acompanhamento

NPI: avaliação do cuidador de 12 domínios de distúrbios comportamentais que ocorrem na demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, euforia/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbios motores, apetite/comer, noite -tempo de comportamento. Escalas de gravidade (1=leve a 3=grave), frequência (1=ocasionalmente a 4=muito frequente) registradas para cada domínio; frequência*gravidade=pontuação de cada domínio (intervalo 0-12). Pontuação total=soma da pontuação de cada domínio (intervalo de 0-144); maior pontuação=maiores distúrbios comportamentais; pontuação de mudança negativa da linha de base = melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação total do miniexame do estado mental (MMSE) no dia 5

O MMSE mediu o funcionamento cognitivo geral: orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar dois polígonos que se cruzam. Pontuação total derivada de subpontuações; total variou de 0 a 30, maior pontuação indica melhor estado cognitivo.

Mudança da linha de base na pontuação total do miniexame do estado mental (MEEM) no dia 10

O MMSE mediu o funcionamento cognitivo geral: orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar dois polígonos que se cruzam. Pontuação total derivada de subpontuações; total variou de 0 a 30, maior pontuação indica melhor estado cognitivo.

Mudança da linha de base na pontuação total do miniexame do estado mental (MMSE) no dia 15

O MMSE mediu o funcionamento cognitivo geral: orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar dois polígonos que se cruzam. Pontuação total derivada de subpontuações; total variou de 0 a 30, maior pontuação indica melhor estado cognitivo.

Mudança da linha de base na pontuação total do miniexame do estado mental (MMSE) no dia 20

O MMSE mediu o funcionamento cognitivo geral: orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar dois polígonos que se cruzam. Pontuação total derivada de subpontuações; total variou de 0 a 30, maior pontuação indica melhor estado cognitivo.

Mudança da linha de base no mini-exame do estado mental (MEEM) Pontuação total no dia 25

O MMSE mediu o funcionamento cognitivo geral: orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar dois polígonos que se cruzam. Pontuação total derivada de subpontuações; total variou de 0 a 30, maior pontuação indica melhor estado cognitivo.

Mudança da linha de base na pontuação total do miniexame do estado mental (MEEM) no dia 30

O MMSE mediu o funcionamento cognitivo geral: orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar dois polígonos que se cruzam. Pontuação total derivada de subpontuações; total variou de 0 a 30, maior pontuação indica melhor estado cognitivo.

Mudança da linha de base no mini-exame do estado mental (MEEM) Pontuação total no acompanhamento

O MMSE mediu o funcionamento cognitivo geral: orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar dois polígonos que se cruzam. Pontuação total derivada de subpontuações; total variou de 0 a 30, maior pontuação indica melhor estado cognitivo.

Área sob a curva do tempo zero até o final do intervalo de dosagem (AUCtau) para PF-03654746

Concentração sérica máxima (Cmax) para PF-03654746

Tempo para atingir a concentração sérica máxima observada (Tmax) para PF-03654746

Área sob a curva do tempo zero até o final do intervalo de dosagem (AUCtau) para Donepezil

Concentração plasmática máxima (Cmax) para Donepezil

Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax) para Donepezil