Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z niedoborem LPL AMT-011, związanego z adenowirusem wektora wirusowego wyrażającego ludzką lipazę lipoproteinową [S447X]
29 września 2011 zaktualizowane przez: Amsterdam Molecular Therapeutics
Badanie mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z niedoborem lipazy lipoproteinowej po podaniu domięśniowym AMT-011, związanego z adenowirusem wektora wirusowego wyrażającego ludzką lipazę lipoproteinowąS447X
LPLD jest rzadkim zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, charakteryzującym się obecnością wyraźnej chylomikronemii, a tym samym hipertriglicerydemii. Klinicznie najcięższym objawem chylomikronemii jest ostre zapalenie trzustki, które może być śmiertelne. Nie ma skutecznej terapii modulującej przebieg choroby i zapobiegającej powikłaniom u tych pacjentów. Obecne postępowanie kliniczne polega na znacznej redukcji tłuszczu w diecie, co jest trudne, jeśli nie prawie niemożliwe do przestrzegania. Pacjenci z LPLD nadal doświadczają ataków zapalenia trzustki i są kilkakrotnie przyjmowani na oddziały intensywnej terapii.
Alipogene tiparvovec długotrwale koryguje lub przywraca funkcję lipazy lipoproteinowej (LPL), a tym samym odwraca niektóre objawy, zatrzymuje postęp choroby i zapobiega dalszym powikłaniom. Terapia genowa Alipogene typarwowek zapewnia ekspresję i aktywność korzystnego katabolicznie wariantu ludzkiego genu LPL, LPL[S447X], w odpowiednich tkankach człowieka. Dostarczenie genu jest realizowane przez wstrzyknięcie domięśniowe wektora wirusowego związanego z adenowirusem, pseudotypowanego z kapsydami AAV1.
Przegląd badań
Status
Nieznany
Szczegółowy opis
Badanie CT-AMT-011-01 jest otwartym badaniem ze zwiększaniem dawki oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność pojedynczego podania domięśniowego AMT-011 (w wiele miejsc).
Badanie zostanie przeprowadzone w Community Genomic Medicine Centre (CGMC) Chicoutimi w Kanadzie, pod nadzorem ich medycznej komisji etycznej i zgodnie z lokalnymi procedurami bezpieczeństwa biologicznego.
Za leczenie uczestników badania odpowiada Główny Badacz specjalizujący się w leczeniu zaburzeń lipidowych.
W sumie zostanie przebadanych 14 przedmiotów.
Uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu 3 tygodnie przed podaniem AMT-011 i będą oceniani przez 12 tygodni po podaniu w tym badaniu.
Po badaniu uczestnicy będą obserwowani długoterminowo, ze szczególnym naciskiem na aspekty bezpieczeństwa i skuteczności terapii genowej LPL przy użyciu AMT-011.
Osobnicy będą oceniani w ośrodku klinicznym po 19 tygodniach, 26 tygodniach, 39 tygodniach, 1 roku, 1,5 roku, 2 latach, 3 latach, 4 latach i 5 latach po podaniu AMT-011.
Wartości TG uzyskane w 26. tygodniu zostaną wykorzystane do drugorzędowej analizy skuteczności.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
14
Faza
- Faza 2
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
Quebec
-
Chicoutimi, Quebec, Kanada
- Ecogene-21 Clinical Trial Center/ Centre de santé et de services sociaux de Chicoutimi
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Kwalifikujący się uczestnicy badania populacji muszą uczestniczyć w poprzednim badaniu obserwacyjnym (Prep-02: Załącznik III) i mieć zdiagnozowany niedobór lipazy lipoproteinowej, spełniając następujące kryteria: (I) Poziom aktywności lipazy lipoproteinowej w osoczu poheparyny powinien wynosić ≤20 % normy; (II) Potwierdzona homozygotyczność lub heterozygotyczność złożona pod względem mutacji w genie LPL; (III) Masa LPL w osoczu po heparynie powinna być >5% normy; (IV) Mediana stężenia TG w osoczu na czczo >10,00 mmol/l, określona na podstawie 5 kolejnych punktów czasowych w poprzednim badaniu obserwacyjnym z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
- Ogólny stan zdrowia Uczestnik musi być w dobrym ogólnym stanie zdrowia, w opinii badacza, bez innych istotnych klinicznie i istotnych nieprawidłowości w historii choroby, a także bez nieprawidłowości w badaniu fizykalnym i rutynowej ocenie laboratoryjnej przeprowadzonej przed badaniem.
- Wiek Wiek ≥18 lat.
- Płeć Mężczyzna lub kobieta. Kobiety muszą być w wieku rozrodczym lub z negatywnym wynikiem testu ciążowego i nie karmić piersią. Kobiety muszą stosować odpowiednią antykoncepcję (jeśli dotyczy), a ich współmałżonkowie muszą stosować antykoncepcję mechaniczną przez cały czas trwania badania (12 tygodni). Mężczyźni muszą stosować antykoncepcję mechaniczną, a ich współmałżonkowie powinni stosować odpowiednią antykoncepcję, dopóki trzy kolejne próbki nasienia, pobrane co najmniej 75 dni po podaniu, nie wykażą DNA wektora AMT-011.
- Zgodność Uczestnik wyraża gotowość do pełnego przestrzegania wszystkich procedur badania i wymogów badania, takich jak ograniczenia diety niskotłuszczowej (patrz część 8.1).
- Zgoda Uczestnik ma zdolność umysłową do wyrażenia dobrowolnej pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu.
Kryteria wyłączenia:
- Choroba
- Niedobór apolipoproteiny CII.
- Choroba zapalna mięśni (np. zapalenie mięśni, miopatie lub rabdomoliza).
- Jakakolwiek obecna lub istotna wcześniejsza historia poważnej, ciężkiej lub niestabilnej choroby fizycznej lub psychicznej, jakiekolwiek zaburzenie medyczne, które może uniemożliwić uczestnikowi pełne ukończenie badania, lub jakikolwiek stan, który stwarza nadmierne ryzyko związane z badanym lekiem lub procedurami (np. nowotwór złośliwy).
- Aktywna choroba zakaźna dowolnego rodzaju, w tym klinicznie czynne infekcje wirusowe.
- Parametry laboratoryjne
Następujące badania krwi skutkują wykluczeniem z udziału:
- Liczba płytek krwi < 100 x 109 /l.
- Hemoglobina < 7,0 mmol/l.
- Zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >2,50 x norma, aminotransferaz >3 x GGN).
- CK > 3 x GGN.
- Kreatynina > 3 x GGN.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohorta dawki 3 x 10^11gc/kg
domięśniowo, 3 x E11 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych
|
domięśniowo, 1 x E12 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych
Inne nazwy:
domięśniowo, 3 x E11 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Alipogene Tiparvovec, ludzka LPL [S447X]
domięśniowo, 3 x E11 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych z lekami immunosupresyjnymi
|
domięśniowo, 1 x E12 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych
Inne nazwy:
doustnie, 3 mg/kg/dzień, dzień -3 do tygodnia 12
Inne nazwy:
domięśniowo, 3 x E11 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych
Inne nazwy:
doustnie, 2 g/dzień, dzień -3 do 12 tygodnia
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Alipogen Typarwowek, ludzka LPL [S447X], 1xE12 gc/kg
domięśniowo, 1 x E12 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych z lekami immunosupresyjnymi
|
domięśniowo, 1 x E12 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych
Inne nazwy:
domięśniowo, 3 x E11 gc na kg masy ciała, w jednej serii wstrzyknięć domięśniowych
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmniejszenie stężenia trójglicerydów (TG) na czczo
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
Osiągnięcie takiego zmniejszenia stężenia TG w osoczu na czczo, aby różnica w medianie stężenia TG w osoczu obserwowana przed podaniem i do 12 tygodni po podaniu stanowiła zmniejszenie o około 40%, poza dietą niskotłuszczową.
|
12 tygodni
|
|
profil bezpieczeństwa AMT-011
Ramy czasowe: 15 lat
|
Od 6 do 15 lat po podaniu AMT-011 pacjenci będą co roku kontaktowani telefonicznie w celu monitorowania opóźnionych zdarzeń niepożądanych związanych z podaniem AMT-011.
|
15 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmniejszenie stężenia TG
Ramy czasowe: 26 tygodni
|
Osiągnięcie trwałej skuteczności, zdefiniowanej jako zmniejszenie o około 40% stężenia TG w osoczu na czczo do 26 tygodni po podaniu, oprócz diety niskotłuszczowej.
|
26 tygodni
|
|
Zmniejszenie stężenia TG
Ramy czasowe: 12 tygodni
|
Aby osiągnąć zmniejszenie stężenia TG w osoczu na czczo do poziomu równego lub mniejszego niż 10,00 mmol/l oprócz diety niskotłuszczowej po 12 tygodniach od podania.
|
12 tygodni
|
|
Zmniejszenie stężenia TG
Ramy czasowe: 26 tygodni
|
Osiągnięcie trwałej skuteczności, definiowanej jako zmniejszenie TG w osoczu na czczo po 26 tygodniach od podania do poziomu równego lub mniejszego niż 10,00 mmol/l oprócz diety niskotłuszczowej.
|
26 tygodni
|
|
Aktywność biologiczna i ekspresja produktu transgenu.
Ramy czasowe: 1 rok
|
Określenie aktywności biologicznej i ekspresji produktu transgenu lipazy lipoproteinowej (LPLS447X).
|
1 rok
|
|
Ocena odpowiedzi immunologicznych
Ramy czasowe: 5 lat
|
Ocena potencjalnych odpowiedzi immunologicznych przeciwko produktowi transgenu lipazy lipoproteinowej (LPLS447X) i wektorowi wirusowemu związanemu z adenowirusem (AAV).
|
5 lat
|
|
Aby ocenić wydalanie wektora wirusowego
Ramy czasowe: 1 rok
|
Aby ocenić wydalanie AMT-011
|
1 rok
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Rip J, Nierman MC, Sierts JA, Petersen W, Van den Oever K, Van Raalte D, Ross CJ, Hayden MR, Bakker AC, Dijkhuizen P, Hermens WT, Twisk J, Stroes E, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM. Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: working toward clinical application. Hum Gene Ther. 2005 Nov;16(11):1276-86. doi: 10.1089/hum.2005.16.1276.
- Ross CJ, Twisk J, Meulenberg JM, Liu G, van den Oever K, Moraal E, Hermens WT, Rip J, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Hayden MR. Long-term correction of murine lipoprotein lipase deficiency with AAV1-mediated gene transfer of the naturally occurring LPL(S447X) beneficial mutation. Hum Gene Ther. 2004 Sep;15(9):906-19. doi: 10.1089/hum.2004.15.906.
- Ross CJ, Liu G, Kuivenhoven JA, Twisk J, Rip J, van Dop W, Excoffon KJ, Lewis SM, Kastelein JJ, Hayden MR. Complete rescue of lipoprotein lipase-deficient mice by somatic gene transfer of the naturally occurring LPLS447X beneficial mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Oct;25(10):2143-50. doi: 10.1161/01.ATV.0000176971.27302.b0. Epub 2005 Jul 7.
- Ross CJ, Twisk J, Bakker AC, Miao F, Verbart D, Rip J, Godbey T, Dijkhuizen P, Hermens WT, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM, Hayden MR. Correction of feline lipoprotein lipase deficiency with adeno-associated virus serotype 1-mediated gene transfer of the lipoprotein lipase S447X beneficial mutation. Hum Gene Ther. 2006 May;17(5):487-99. doi: 10.1089/hum.2006.17.487.
- Stroes ES, Nierman MC, Meulenberg JJ, Franssen R, Twisk J, Henny CP, Maas MM, Zwinderman AH, Ross C, Aronica E, High KA, Levi MM, Hayden MR, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA. Intramuscular administration of AAV1-lipoprotein lipase S447X lowers triglycerides in lipoprotein lipase-deficient patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Dec;28(12):2303-4. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.175620. Epub 2008 Sep 18. No abstract available.
- Burnett JR, Hooper AJ. Alipogene tiparvovec, an adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of the human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency. Curr Opin Mol Ther. 2009 Dec;11(6):681-91.
- Gaudet D, Methot J, Dery S, Brisson D, Essiembre C, Tremblay G, Tremblay K, de Wal J, Twisk J, van den Bulk N, Sier-Ferreira V, van Deventer S. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Ther. 2013 Apr;20(4):361-9. doi: 10.1038/gt.2012.43. Epub 2012 Jun 21.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
1 sierpnia 2007
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
1 czerwca 2013
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
1 czerwca 2013
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
22 kwietnia 2010
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
22 kwietnia 2010
Pierwszy wysłany (Oszacować)
23 kwietnia 2010
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
30 września 2011
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
29 września 2011
Ostatnia weryfikacja
1 kwietnia 2010
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby metaboliczne
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Metabolizm, Wrodzone Błędy
- Zaburzenia metabolizmu lipidów
- Hiperlipidemie
- Dyslipidemie
- Metabolizm lipidów, błędy wrodzone
- Hiperlipoproteinemie
- Hiperlipoproteinemia typu I
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki dermatologiczne
- Środki przeciwbakteryjne
- Antybiotyki, Przeciwnowotworowe
- Środki przeciwgrzybicze
- Środki przeciwgruźlicze
- Antybiotyki, Przeciwgruźlicze
- Inhibitory kalcyneuryny
- Kwas mykofenolowy
- Cyklosporyna
- Cyklosporyny
Inne numery identyfikacyjne badania
- CT-AMT-011-01
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .