인간 지단백 리파제 [S447X]를 발현하는 아데노 관련 바이러스 벡터인 AMT-011의 LPL 결핍 환자에서의 안전성 및 효능
2011년 9월 29일 업데이트: Amsterdam Molecular Therapeutics
인간 지단백 리파아제 S447X를 발현하는 아데노 관련 바이러스 벡터인 AMT-011의 근육주사 후 지단백 리파아제 결핍 환자에서 안전성 및 유효성을 결정하기 위한 연구
LPLD는 드문 상염색체 열성 장애로 현저한 킬로미크론혈증과 이에 따른 고중성지방혈증이 특징입니다. 임상적으로 킬로미크론혈증의 가장 심각한 징후는 치명적일 수 있는 급성 췌장염입니다. 질병의 경과를 조절하고 이러한 환자의 합병증을 예방할 수 있는 효과적인 치료법은 없습니다. 현재의 임상 관리는 준수하기가 거의 불가능하지는 않지만 어려운 식이 지방의 심각한 감소로 구성됩니다. LPLD 피험자는 계속해서 췌장염 발작을 경험하며 여러 차례 집중 치료실에 입원합니다.
Alipogene tiparvovec은 LPL(lipoprotein lipase) 기능을 장기적으로 교정하거나 회복시켜 일부 증상을 역전시키고 질병 진행을 중단시키며 추가 합병증을 예방합니다. Alipogene tiparvovec 유전자 요법은 인간 LPL 유전자의 이화작용으로 유익한 변형인 LPL[S447X]이 인간의 관련 조직에서 발현되고 활성화되도록 합니다. 유전자의 전달은 AAV1 캡시드로 슈도타이핑된 아데노 관련 바이러스 벡터의 근육내 주사를 통해 실현됩니다.
연구 개요
상태
알려지지 않은
상세 설명
CT-AMT-011-01 연구는 AMT-011의 단일 근육내 투여(여러 부위에서)의 안전성과 효능을 평가하는 오픈 라벨 용량 증량 연구입니다.
이 연구는 캐나다의 CGMC(Community Genomic medicineCenter) 치쿠티미(Chicoutimi)에서 의료 윤리 위원회의 감독 하에 지역 생물안전 절차에 따라 수행될 예정입니다.
연구 참가자는 지질 장애 치료를 전문으로 하는 수석 연구원의 책임 하에 치료를 받게 됩니다.
총 14과목이 시행됩니다.
참가자는 본 연구에서 AMT-011 투여 3주 전에 선별 검사를 받고 투여 후 12주 동안 평가를 받게 됩니다.
연구 후 피험자는 AMT-011을 사용한 LPL 유전자 요법의 안전성 및 효능 측면을 특히 강조하면서 장기간 추적 조사를 받게 됩니다.
피험자는 AMT-011 투여 후 19주, 26주, 39주, 1년, 1.5년, 2년, 3년, 4년 및 5년에 임상 현장에서 평가됩니다.
26주차에 얻은 TG 값은 2차 효능 분석에 사용됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
14
단계
- 2 단계
- 3단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Quebec
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Chicoutimi, Quebec, 캐나다
- Ecogene-21 Clinical Trial Center/ Centre de santé et de services sociaux de Chicoutimi
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 적격 인구 연구 참가자는 이전 관찰 연구(Prep-02: 부록 III)에 참여하고 다음 기준을 충족하는 지단백질 리파아제 결핍 진단을 받아야 합니다. (I) 헤파린 후 혈장에서 지단백질 리파아제 활성 수준은 ≤20이어야 합니다. 정상의 %; (II) LPL 유전자의 돌연변이에 대해 확인된 동형접합체 또는 복합 이형접합체; (III) 헤파린 후 혈장 LPL 질량은 정상의 >5%여야 합니다. (IV) 췌장염 병력이 있는 선행 관찰 연구에서 5개의 연속 시점을 기준으로 결정된 공복 혈장 TG 농도 중앙값 >10.00mmol/L.
- 일반 건강 참가자는 조사관의 의견에 따라 임상적으로 중요하고 관련된 병력의 이상이 없고 시험 전에 수행된 신체 검사 및 일상적인 실험실 평가에서 이상이 없는 양호한 일반 신체 건강을 유지해야 합니다.
- 연령 연령 ≥18세.
- 성별 남성 또는 여성. 여성은 임신 가능성이 없거나 임신 검사 결과가 음성이고 모유 수유를 하지 않아야 합니다. 여성 피험자는 적절한 피임법(해당하는 경우)을 사용해야 하며 배우자는 연구 기간(12주) 동안 장벽 피임법을 사용해야 합니다. 남성은 장벽 피임법을 실행해야 하며 배우자는 투여 후 최소 75일 동안 채취한 3개의 연속 정액 샘플이 AMT-011 벡터 DNA에 대해 음성이 될 때까지 적절한 피임법을 사용해야 합니다.
- 준수 참가자는 저지방식이 제한과 같은 시험의 모든 연구 절차 및 요구 사항을 완전히 준수할 의향이 있습니다(섹션 8.1 참조).
- 동의 참가자는 연구 참여에 대해 자발적인 서면 동의를 제공할 정신적 능력이 있습니다.
제외 기준:
- 질병
- 아포지단백 CII 결핍.
- 염증성 근육 질환(예: 근염, 근병증 또는 횡문근 융해증).
- 심각하거나 심각하거나 불안정한 신체적 또는 정신적 질병, 참가자가 연구를 완전히 완료하지 못하게 할 수 있는 모든 의학적 장애 또는 연구 약물 또는 절차로 인해 과도한 위험을 나타내는 모든 상태(예: 악성 신생물).
- 임상적으로 활성인 바이러스 감염을 포함한 모든 성질의 활성 전염병.
- 실험실 매개변수
다음 혈액 선별 검사는 참여에서 제외됩니다.
- 혈소판 수 < 100 x 109 /L.
- 헤모글로빈 < 7.0mmol/L.
- 간 기능 장애(빌리루빈 >2.50 x 정상, 트랜스아미나제 >3 x ULN).
- CPK > 3 x ULN.
- 크레아티닌 > 3 x ULN.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 용량 코호트 3 x 10^11gc/kg
근육내, 체중 kg당 3 x E11 gc, 단일 일련의 근육내 주사로 주사
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근육내, 체중 kg당 1 x E12 gc, 단일 일련의 근육내 주사로 주사
다른 이름들:
근육내, 체중 kg당 3 x E11 gc, 단일 일련의 근육내 주사로 주사
다른 이름들:
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실험적: Alipogene Tiparvovec, 인간 LPL [S447X]
근육내, 체중 kg당 3 x E11 gc, 면역억제제와 함께 단일 일련의 근육내 주사로 주사
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근육내, 체중 kg당 1 x E12 gc, 단일 일련의 근육내 주사로 주사
다른 이름들:
경구, 3 mg/kg/일, -3일부터 12주까지
다른 이름들:
근육내, 체중 kg당 3 x E11 gc, 단일 일련의 근육내 주사로 주사
다른 이름들:
경구, 2g/일, -3일부터 12주까지
다른 이름들:
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실험적: Alipogene Tiparvovec, 인간 LPL [S447X], 1xE12 gc/kg
근육내, 체중 kg당 1 x E12 gc, 면역억제제와 함께 단일 일련의 근육내 주사로 주사
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근육내, 체중 kg당 1 x E12 gc, 단일 일련의 근육내 주사로 주사
다른 이름들:
근육내, 체중 kg당 3 x E11 gc, 단일 일련의 근육내 주사로 주사
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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공복 트리글리세리드(TG) 농도 감소
기간: 12주
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투여 전과 투여 후 12주까지 관찰된 중간 혈장 TG의 차이가 저지방 식이 외에 약 40% 감소를 나타내도록 공복 혈장 TG의 감소를 달성하기 위해.
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12주
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AMT-011의 안전성 프로파일
기간: 15 년
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AMT-011 투여 후 6년에서 15년 사이에 환자는 AMT-011 투여와 관련된 지연된 부작용을 모니터링하기 위해 전화로 매년 연락을 취할 것입니다.
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15 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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TG 농도 감소
기간: 26주
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저지방 식이요법과 함께 투여 후 최대 26주까지 공복 혈장 TG의 약 40% 감소로 정의되는 지속적인 효능을 달성하기 위해.
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26주
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TG 농도 감소
기간: 12주
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투여 후 12주에 저지방 식이에 더하여 공복 혈장 TG를 10.00mmol/L 이하 수준으로 감소시키기 위해.
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12주
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TG 농도 감소
기간: 26주
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지속적인 효능을 달성하기 위해 투여 후 26주에 공복 혈장 TG가 저지방 식이에 10.00mmol/L 이하 수준으로 감소하는 것으로 정의됩니다.
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26주
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트랜스진 산물의 생물학적 활성 및 발현.
기간: 일년
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지질단백질 리파아제(LPLS447X) 이식유전자 생성물의 생물학적 활성 및 발현을 결정하기 위함.
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일년
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평가 면역 반응
기간: 5 년
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지단백 리파제(LPLS447X) 트랜스진 산물 및 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터에 대한 잠재적인 면역 반응을 평가하기 위함.
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5 년
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바이러스 벡터의 배출을 평가하기 위해
기간: 일년
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AMT-011의 흘림을 평가하기 위해
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일년
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Rip J, Nierman MC, Sierts JA, Petersen W, Van den Oever K, Van Raalte D, Ross CJ, Hayden MR, Bakker AC, Dijkhuizen P, Hermens WT, Twisk J, Stroes E, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM. Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: working toward clinical application. Hum Gene Ther. 2005 Nov;16(11):1276-86. doi: 10.1089/hum.2005.16.1276.
- Ross CJ, Twisk J, Meulenberg JM, Liu G, van den Oever K, Moraal E, Hermens WT, Rip J, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Hayden MR. Long-term correction of murine lipoprotein lipase deficiency with AAV1-mediated gene transfer of the naturally occurring LPL(S447X) beneficial mutation. Hum Gene Ther. 2004 Sep;15(9):906-19. doi: 10.1089/hum.2004.15.906.
- Ross CJ, Liu G, Kuivenhoven JA, Twisk J, Rip J, van Dop W, Excoffon KJ, Lewis SM, Kastelein JJ, Hayden MR. Complete rescue of lipoprotein lipase-deficient mice by somatic gene transfer of the naturally occurring LPLS447X beneficial mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Oct;25(10):2143-50. doi: 10.1161/01.ATV.0000176971.27302.b0. Epub 2005 Jul 7.
- Ross CJ, Twisk J, Bakker AC, Miao F, Verbart D, Rip J, Godbey T, Dijkhuizen P, Hermens WT, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM, Hayden MR. Correction of feline lipoprotein lipase deficiency with adeno-associated virus serotype 1-mediated gene transfer of the lipoprotein lipase S447X beneficial mutation. Hum Gene Ther. 2006 May;17(5):487-99. doi: 10.1089/hum.2006.17.487.
- Stroes ES, Nierman MC, Meulenberg JJ, Franssen R, Twisk J, Henny CP, Maas MM, Zwinderman AH, Ross C, Aronica E, High KA, Levi MM, Hayden MR, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA. Intramuscular administration of AAV1-lipoprotein lipase S447X lowers triglycerides in lipoprotein lipase-deficient patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Dec;28(12):2303-4. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.175620. Epub 2008 Sep 18. No abstract available.
- Burnett JR, Hooper AJ. Alipogene tiparvovec, an adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of the human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency. Curr Opin Mol Ther. 2009 Dec;11(6):681-91.
- Gaudet D, Methot J, Dery S, Brisson D, Essiembre C, Tremblay G, Tremblay K, de Wal J, Twisk J, van den Bulk N, Sier-Ferreira V, van Deventer S. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Ther. 2013 Apr;20(4):361-9. doi: 10.1038/gt.2012.43. Epub 2012 Jun 21.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2007년 8월 1일
기본 완료 (예상)
2013년 6월 1일
연구 완료 (예상)
2013년 6월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2010년 4월 22일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2010년 4월 22일
처음 게시됨 (추정)
2010년 4월 23일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
2011년 9월 30일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2011년 9월 29일
마지막으로 확인됨
2010년 4월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CT-AMT-011-01
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알리포진 티파르보벡(AMT-011), 인간 LPL[S447X]에 대한 임상 시험
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