Patofizjologia czynników ryzyka kardiometabolicznego u Afroamerykanów
Otyłość, nadciśnienie tętnicze u Afroamerykanek, mechanizm neurometaboliczny
Ogólnym celem tej propozycji jest określenie udziału autonomicznego i tlenku azotu w patogenezie nadciśnienia tętniczego i insulinooporności u otyłych Afroamerykanek. W tym celu użyjemy dwóch leków niezatwierdzonych przez FDA:
Trimetafan IND# 63826 Data zatwierdzenia 20.12.2001 L-NMMA IND# 41735 Data zatwierdzenia 09/1993
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Ogólnym celem tej propozycji jest określenie udziału autonomicznego i tlenku azotu w patogenezie nadciśnienia tętniczego i insulinooporności u otyłych Afroamerykanek.
Każdego roku choroby układu krążenia powodują śmierć około 54 000 Afroamerykanek w Stanach Zjednoczonych. Otyłość, nadciśnienie i insulinooporność są bardziej rozpowszechnione wśród Afroamerykanek niż u mężczyzn i rasy kaukaskiej. Warunki te narażają ich na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy i chorób układu krążenia.
Otyłość wiąże się ze zwiększoną aktywnością współczulnego układu nerwowego. Konsekwentnie zgłaszano dodatni liniowy związek między tkanką tłuszczową a aktywnością współczulnego nerwu mięśniowego (MSNA), bezpośrednim pomiarem modulowanego odruchu baroreceptorowego współczulnego odpływu zwężającego naczynia krwionośne. My i inni donieśliśmy, że u rasy kaukaskiej ta zwiększona aktywacja współczulna przyczynia się do nadciśnienia związanego z otyłością. Nasze wstępne dane dotyczące Afroamerykanek wskazują, że dla tego samego wskaźnika masy ciała (BMI) Afroamerykanki mają niższy autonomiczny udział w ciśnieniu krwi niż osoby rasy kaukaskiej. Odkryliśmy również istotne różnice w składzie ciała u Afroamerykanek o mniejszej masie tłuszczowej. Kiedy całkowita masa tłuszczu jest analizowana na podstawie różnych składników, tłuszcz trzewny okazał się bardziej aktywną metabolicznie tkanką niż podskórna masa tłuszczowa i koreluje z aktywnością układu współczulnego lepiej niż jakikolwiek inny wskaźnik otyłości. Dlatego w celu szczegółowym 1a proponujemy przetestowanie hipotezy, że masa tłuszczu trzewnego moduluje udział autonomicznego układu nerwowego w ciśnieniu krwi u otyłych Afroamerykanek.
Jeśli autonomiczny układ nerwowy nie przyczynia się do nadciśnienia związanego z otyłością u Afroamerykanek, to co powoduje te różnice rasowe? Inne szlaki zaangażowane w regulację ciśnienia krwi, takie jak tlenek azotu, mogą być zmienione w tej grupie. Kilka badań wykazało, że w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, Afroamerykanie mają obniżoną funkcję tlenku azotu w izolowanych łożyskach naczyniowych. Znaczenie tych wyników dla regulacji ciśnienia krwi jest nieznane. W naszym laboratorium wdrożyliśmy nowe podejście do izolowania wpływu tlenku azotu (NO) na ciśnienie krwi, poprzez blokowanie neuroprzekaźnictwa w zwojach autonomicznych za pomocą trimetafanu oraz produkcję NO za pomocą inhibitora syntazy tlenku azotu. Ten paradygmat pozwala nam określić funkcję tlenku azotu przy braku buforowania odruchu z baroreceptorów lub interakcji z autonomicznym układem nerwowym. W celu szczegółowym 1b proponujemy przetestować hipotezę, że otyłe Afroamerykanki mają upośledzony udział NO w ciśnieniu tętniczym jako element patogenezy nadciśnienia tętniczego w tej grupie.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Rasa zostanie zdefiniowana samodzielnie, ale uwzględnione zostaną tylko osoby, które zgłoszą oboje rodziców tej samej rasy.
Wszystkie pacjentki będą przed menopauzą. Wiek 30-50 lat. Rekrutujemy osoby z szerokim zakresem BMI 30-45 kg/m2. Rekrutowani będą zarówno pacjenci z nadciśnieniem, jak i bez nadciśnienia. Nadciśnienie zostanie zdefiniowane jako ciśnienie krwi >130/85 w pozycji siedzącej, określone co najmniej dwukrotnie, a zatem obejmuje pacjentów ze stanem przednadciśnieniowym.
Pacjentki będą musiały mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy/moczu. Ponadto zostaną poproszone o stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji przed rejestracją, zgodnie z ustaleniami PI (dr. Cyndya Shibao)
Kryteria wyłączenia:
Wcześniejsze reakcje alergiczne na którykolwiek z badanych leków (trimetafan, L-NMMA, fenylefryna) lub niemożność przyjmowania badanych leków zgodnie z zaleceniami w trakcie badania.
Używanie rozrusznika serca lub jakiegokolwiek metalowego implantu NIEZGODNEGO Z MRI (sztuczne zastawki serca, wszczepione porty infuzyjne, proteza kończyny, wszczepiony stymulator nerwów, metalowe szpilki, śruby, płytki, klamry chirurgiczne).
Cukrzyca typu 1 lub 2 określona na podstawie stężenia glukozy na czczo wynoszącego 126 mg/dl lub więcej lub stosowania leków przeciwcukrzycowych.
Choroby sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, obecność dławicy piersiowej, znaczne zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca (dopuszczalny przerost lewej komory), zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia, zwężenie zastawki mitralnej, zwężenie aorty lub kardiomiopatia przerostowa.
Historia palenia lub obecni palacze. Znacząca zmiana masy ciała >5% od wartości wyjściowej w ciągu ostatnich trzech miesięcy. Ciąża lub karmienie piersią. Historia poważnych chorób neurologicznych, takich jak krwotok mózgowy, przemijający atak niedokrwienny.
Historia lub obecność zaburzeń immunologicznych lub hematologicznych. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie leku.
Zaburzenia czynności wątroby (aminotransferaza asparaginianowa [AST] i (lub) aminotransferaza alaninowa [ALT] > 1,5-krotna górna granica normy).
Zaburzenia czynności nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min).
Jakakolwiek współistniejąca lub ostra choroba wymagająca regularnego leczenia, która mogłaby potencjalnie stanowić zagrożenie dla uczestnika lub utrudnić wdrożenie protokołu lub interpretację wyników badania.
Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków. Uwarunkowania psychiczne uniemożliwiające osobie badanej zrozumienie charakteru, zakresu i możliwych konsekwencji badania.
Niemożność wykonania protokołu np. postawa niechętna do współpracy, niemożność powrotu na wizyty kontrolne i prawdopodobieństwo ukończenia badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: trimetafan
Dawki infuzyjne trimetafanu 4 mg/min
|
Będzie podawać trimetafan aż do osiągnięcia całkowitej blokady układu autonomicznego.
|
|
Eksperymentalny: Trimetafan plus L-NMMA
Infuzja trimetafanu 4 mg/min Infuzja L-NMMA (cytrynian L-NG-monometyloargininy) 250 mpg/kg/min Niewielka grupa ramienia 1 otrzyma oba leki.
|
Będzie podawać trimetafan aż do osiągnięcia całkowitej blokady układu autonomicznego.
L-NMMA 250 μg/kg/min
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
zmiana skurczowego ciśnienia krwi w odpowiedzi na trimetafan, jako pomiar tonicznego współczulnego udziału w ciśnieniu krwi.
Ramy czasowe: 30 minut po rozpoczęciu infuzji trimetafanu
|
Będzie podawać trimetafan aż do osiągnięcia całkowitej blokady układu autonomicznego.
|
30 minut po rozpoczęciu infuzji trimetafanu
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
wzrost skurczowego ciśnienia krwi indukowany przez hamowanie NOS za pomocą 250 μg/kg/min L-NMMA podczas autonomicznego odstawienia trimetafanu.
Ramy czasowe: w ciągu 30 minut
|
Po osiągnięciu całkowitej blokady autonomicznej zostanie podany L-NMMA.
|
w ciągu 30 minut
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu krążenia
- Choroby naczyniowe
- Przekarmienie
- Zaburzenia odżywiania
- Nadwaga
- Masy ciała
- Nadciśnienie
- Otyłość
- Fizjologiczne skutki leków
- Agentów neuroprzekaźników
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwnadciśnieniowe
- Środki rozszerzające naczynia krwionośne
- Agenci autonomiczni
- Agenty obwodowego układu nerwowego
- Antagoniści cholinergiczni
- Środki cholinergiczne
- Adiuwanty, Znieczulenie
- Blokery ganglionowe
- Antagoniści nikotynowi
- Trimetafan
- Kamsylan trimetafanu
Inne numery identyfikacyjne badania
- 091282
- K23HL103976-06 (Grant/umowa NIH USA)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .