Patofyziologie kardiometabolických rizikových faktorů u Afroameričanů
Obezita, hypertenze u afroamerických žen, neuro-metabolický mechanismus
Celkovým cílem tohoto návrhu je určit příspěvek autonomního a oxidu dusnatého v patogenezi hypertenze a inzulinové rezistence u obézních afroamerických žen. K tomuto účelu použijeme dva léky neschválené FDA:
Trimethaphan IND# 63826 Datum schválení 20.12.2001 L-NMMA IND# 41735 Datum schválení 09/1993
Přehled studie
Detailní popis
Celkovým cílem tohoto návrhu je určit příspěvek autonomního a oxidu dusnatého v patogenezi hypertenze a inzulinové rezistence u obézních afroamerických žen.
Každý rok kardiovaskulární onemocnění způsobí úmrtí přibližně 54 000 afroamerických žen ve Spojených státech. Obezita, hypertenze a inzulinová rezistence jsou častější mezi afroamerickými ženami ve srovnání s muži a bělochy. Tyto stavy je vystavují zvýšenému riziku rozvoje diabetes mellitus a kardiovaskulárních onemocnění.
Obezita je spojena se zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému. Pozitivní lineární asociace byla konzistentně hlášena mezi tělesným tukem a svalovou sympatickou nervovou aktivitou (MSNA), což je přímé měření baroreflexem modulovaného vazokonstrikčního sympatického odtoku. My a další jsme uvedli, že u bělochů tato zvýšená aktivace sympatiku přispívá k hypertenzi spojené s obezitou. Naše předběžné údaje u afroamerických žen naznačují, že při stejném indexu tělesné hmotnosti (BMI) mají afroamerické ženy nižší autonomní příspěvek k krevnímu tlaku než bělochy. Zjistili jsme také důležité rozdíly ve složení těla u afroamerických žen, které měly méně tukové hmoty. Když se celková tuková hmota analyzuje na základě jejích různých složek, ukázalo se, že viscerální tuk je metabolicky aktivnější tkáň než hmota podkožního tuku a koreluje s aktivitou sympatiku lépe než jakékoli jiné ukazatele obezity. Proto ve specifickém cíli 1a navrhujeme otestovat hypotézu, že hmota viscerálního tuku moduluje příspěvek autonomního nervového systému ke krevnímu tlaku u obézních afroamerických žen.
Pokud autonomní nervový systém nepřispívá k hypertenzi spojené s obezitou u afroamerických žen, co potom způsobuje tyto rasové rozdíly? Jiné dráhy zapojené do regulace krevního tlaku, jako je oxid dusnatý, mohou být v této skupině změněny. Několik studií uvádí, že ve srovnání s bělochy mají Afroameričané sníženou funkci oxidu dusnatého v izolovaných cévních řečištích. Význam těchto zjištění na regulaci krevního tlaku není znám. V naší laboratoři jsme zavedli nové přístupy k izolaci podílu oxidu dusnatého (NO) na krevním tlaku blokováním neurotransmise autonomních ganglií pomocí trimethafanu a produkce NO pomocí inhibitoru syntázy oxidu dusnatého. Toto paradigma nám umožňuje definovat funkci oxidu dusnatého v nepřítomnosti tlumení baroreflexu nebo interakcí s autonomním nervovým systémem. Ve specifickém cíli 1b navrhujeme otestovat hypotézu, že obézní afroamerické ženy mají v rámci patogeneze hypertenze v této skupině zhoršený příspěvek NO k krevnímu tlaku.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Rasa bude definována sama, ale budou zahrnuti pouze subjekty, které nahlásí oba rodiče stejné rasy.
Všechny subjekty budou před menopauzou. Věk 30-50 let. Přijmeme subjekty s širokým rozsahem BMI 30-45 kg/m2. Budou přijati hypertonici i nehypertonici Hypertenze bude definována jako krevní tlak vsedě >130/85 stanovený alespoň ve dvou případech, a proto zahrnuje pacienty s "prehypertenzí".
Subjekty budou muset mít negativní těhotenský test v séru/moči. Kromě toho budou požádáni, aby před zařazením používali spolehlivou metodu antikoncepce, jak určí PI (Dr. Cyndya Shibao)
Kritéria vyloučení:
Předchozí alergické reakce na kteroukoli ze studovaných medikací (trimethafan, L-NMMA, fenylefrin) nebo neschopnost užívat studované léky předepsané v průběhu studie.
Použití kardiostimulátoru nebo jakéhokoli kovového implantátu NEKOMPATIBILNÍHO S MRI (umělé srdeční chlopně, implantované infuzní porty pro léky, umělá končetina, implantovaný nervový stimulátor, kovové kolíky, šrouby, dlahy, chirurgické svorky).
Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu definovaný glykémií nalačno 126 mg/dl nebo vyšší nebo užíváním antidiabetických léků.
Kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, přítomnost anginy pectoris, významná arytmie, městnavé srdeční selhání (hypertrofie LK přijatelná), hluboká žilní trombóza, plicní embolie, srdeční blok druhého nebo třetího stupně, stenóza mitrální chlopně, aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.
Historie kouření nebo současných kuřáků. Významná změna hmotnosti > 5 % oproti výchozí hodnotě za poslední tři měsíce. Těhotenství nebo kojení. Závažné neurologické onemocnění v anamnéze, jako je mozková hemoragická mrtvice, tranzitorní ischemická ataka.
Anamnéza nebo přítomnost imunologických nebo hematologických poruch. Klinicky významné gastrointestinální poškození, které by mohlo interferovat s absorpcí léku.
Porucha funkce jater (aspartátaminotransamináza [AST] a/nebo alaninaminotransamináza [ALT] >1,5násobek horní hranice normálního rozmezí).
Porucha funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min.
Jakékoli základní nebo akutní onemocnění vyžadující pravidelnou medikaci, které by mohlo představovat hrozbu pro subjekt nebo ztížit implementaci protokolu nebo interpretaci výsledků studie.
Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog. Duševní stavy znemožňující subjektu pochopit povahu, rozsah a možné důsledky studia.
Neschopnost dodržet protokol kupř. nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na následné návštěvy a nepravděpodobnost dokončení studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: trimethafan
Dávky infuze trimethafanu 4 mg/min
|
Bude podávat infuzi trimethafanu, dokud nebude dosaženo úplné autonomní blokády.
|
|
Experimentální: Trimethafan plus L-NMMA
Infuze trimethafanu 4 mg/min L-NMMA (L-NG-monomethyl arginin citrát) infuze 250 mpg/kg/min Malá skupina ramene 1 dostane oba léky.
|
Bude podávat infuzi trimethafanu, dokud nebude dosaženo úplné autonomní blokády.
L-NMMA 250 ug/kg/min
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
změna systolického krevního tlaku v reakci na trimethafan jako měření tonického sympatického příspěvku ke krevnímu tlaku.
Časové okno: 30 minut po zahájení infuze trimethafanu
|
Bude podávat infuzi trimethafanu, dokud nebude dosaženo úplné autonomní blokády.
|
30 minut po zahájení infuze trimethafanu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
zvýšení systolického krevního tlaku vyvolané inhibicí NOS s 250 ug/kg/min L-NMMA během autonomního vysazení trimethafanem.
Časové okno: do 30 minut
|
Po dosažení kompletní autonomní blokády podá infuzi L-NMMA.
|
do 30 minut
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Cyndya Shibao, MD, Vanderbilt University
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Nadměrná výživa
- Poruchy výživy
- Nadváha
- Tělesná hmotnost
- Hypertenze
- Obezita
- Fyziologické účinky léků
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antihypertenziva
- Vazodilatační činidla
- Autonomní agenti
- Agenti periferního nervového systému
- Cholinergní antagonisté
- Cholinergní činidla
- Adjuvans, anestezie
- Ganglionové blokátory
- Antagonisté nikotinu
- Trimethafan
- Trimethafan kamsylát
Další identifikační čísla studie
- 091282
- K23HL103976-06 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .