Cholestatyczne uszkodzenie wątroby wywołane lekami (DILI)

Cholestatyczne polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) jest ciężką postacią DILI o poważnych skutkach. Enzymy metabolizujące leki odgrywają ważną rolę w metabolizmie leków. Polimorfizm genetyczny enzymów metabolizujących leki może wpływać na aktywność i ekspresję tych enzymów, a tym samym wpływać na podatność i nasilenie DILI. UDP-glukuronylotransferaza (UGT) jest ważnym enzymem detoksykacyjnym fazy 2, który jest związany z wrodzoną hiperbilirubinemią. Ostatnio doniesiono, że polimorfizm genetyczny UGT1A1 jest związany z żółtaczką wywołaną przez niektóre leki, a wykazano, że UGT1A7 jest związany z podatnością na raka wątrobowokomórkowego i inne nowotwory. Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest hydrofilowym kwasem żółciowym, który jest coraz częściej stosowany w leczeniu różnych zaburzeń cholestatycznych. Celem tego badania jest (1) ocena związku polimorfizmu genetycznego UGT1A1 i 1A7 oraz podatności i nasilenia polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), ze szczególnym uwzględnieniem cholestatycznego DILI; (2) ocena efektu leczenia UDCA w DILI, ze szczególnym uwzględnieniem cholestatycznej hepatotoksyczności.

Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z DILI badanie to wymaga 3 lat. Każdego roku do tego badania zostanie włączonych łącznie 60 pacjentów z DILI i 60 osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci. Ich polimorfizmy genetyczne UGT1A1 i UGT1A7 zostaną ocenione za pomocą PCR w czasie rzeczywistym lub PCR z RFLP. Pacjenci DILI zostaną losowo przydzieleni do grupy terapeutycznej UDCA i grupy kontrolnej. UDCA 13-15 mg/kg/dobę w 3 dawkach podzielonych będzie podawane pacjentom z grupy terapeutycznej.

Częstotliwości genotypów UGT1A1 i 1A7 zostaną porównane między przypadkami DILI i kontrolami, przypadkami przeżycia i przypadkami nieprzeżycia oraz przypadkami cholestatycznymi i niecholestatycznymi. Do porównania parametrów kategorycznych zostanie użyty test chi-kwadrat, z poprawką Yatesa lub bez. Zostanie przeprowadzony sparowany test t w celu porównania parametrów ciągłych. Ilorazy szans (OR) i przedziały ufności (CI) zostaną obliczone przy użyciu analizy regresji logistycznej. Wielowymiarowa analiza regresji logistycznej zostanie zastosowana do sprawdzenia OR skorygowanego o inne możliwe czynniki ryzyka. Wskaźniki przeżycia zostaną oszacowane na podstawie krzywych przeżycia opartych na metodzie Kaplana-Meiera i porównane z testem log-rank między grupą leczoną UDCA a grupą kontrolną.

Wierzymy, że to badanie farmakogenetyczne może pomóc nam zrozumieć patogenezę cholestatycznej DILI, a badanie kliniczne może wyjaśnić wartość terapeutyczną UDCA w DILI, zwłaszcza w cholestatycznej hepatotoksyczności.