Kolestaattinen lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI)

Kolestaattisten lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI) on DILI:n vakava muoto, jonka seuraukset ovat vakavat. Lääkkeitä metaboloivilla entsyymeillä on tärkeä rooli lääkkeiden aineenvaihdunnassa. Lääkkeitä metaboloivien entsyymien geneettinen polymorfismi voi vaikuttaa näiden entsyymien toimintaan ja ilmentymiseen ja siten vaikuttaa DILI:n herkkyyteen ja vaikeusasteeseen. UDP-glukuronosyylitransferaasi (UGT) on tärkeä vaiheen 2 detoksifikaatioentsyymi, joka liittyy synnynnäiseen hyperbilirubinemiaan. Äskettäin UGT1A1:n geneettisen polymorfismin ilmoitettiin liittyvän joidenkin lääkkeiden aiheuttamaan keltaisuuteen, ja UGT1A7:n osoitettiin liittyvän herkkyyteen hepatosellulaariselle karsinoomalle ja muille syöville. Ursodeoksikoolihappo (UDCA) on hydrofiilinen sappihappo, jota käytetään yhä enemmän erilaisten kolestaattisten häiriöiden hoitoon. Tämän tutkimuksen tavoitteet ovat (1) arvioida UGT1A1:n ja 1A7:n geneettisen polymorfismin yhteyttä sekä lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion (DILI) herkkyyttä ja vakavuutta painottaen kolestaattista DILI:tä; (2) arvioida UDCA:n hoitovaikutusta DILI:ssä, erityisesti kolestaattisen hepatotoksisuuden osalta.

Koska DILI-potilaita on rajoitettu määrä, tähän tutkimukseen tarvitaan 3 vuotta. Joka vuosi tähän tutkimukseen otetaan yhteensä 60 DILI-potilasta ja 60 iän ja sukupuolen mukaista kontrollia. Niiden UGT1A1:n ja UGT1A7:n geneettiset polymorfismit arvioidaan käyttämällä reaaliaikaista PCR:ää tai PCR:ää RFLP:n kanssa. DILI-potilaat satunnaistetaan UDCA-hoitoryhmään ja kontrolliryhmään. Hoitoryhmän potilaille annetaan UDCA:ta 13-15 mg/kg/vrk jaettuna 3 annokseen.

UGT1A1- ja 1A7-genotyyppien esiintymistiheyttä verrataan DILI-tapausten ja -kontrollien, eloonjäämistapausten ja ei-eloonjääneiden tapausten sekä kolestaattisten ja ei-kolestaattisten tapausten välillä. Kategoristen parametrien vertailuun käytetään Chi-neliötestiä, Yatesin korjauksella tai ilman. Parillinen t-testi suoritetaan jatkuvien parametrien vertaamiseksi. Kertoimet (OR) ja luottamusvälit (CI) lasketaan käyttämällä logistista regressioanalyysiä. Monimuuttujalogistista regressioanalyysiä käytetään OR:n tarkistamiseen, mukautettuna muihin mahdollisiin riskitekijöihin. Eloonjäämisluvut arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmään perustuvista eloonjäämiskäyristä ja niitä verrataan UDCA-hoitoryhmän ja kontrolliryhmän väliseen log-rank-testiin.

Uskomme, että tämä farmakogeneettinen tutkimus voi auttaa meitä ymmärtämään kolestaattisen DILI:n patogeneesin, ja kliininen tutkimus voi selvittää UDCA:n terapeuttisen arvon DILI:ssä, erityisesti kolestaattisen maksatoksisuuden osalta.