Kolestatisk lægemiddel-induceret leverskade (DILI)

Kolestatisk lægemiddel-induceret leverskade (DILI) er den alvorlige form for DILI med et alvorligt resultat. Lægemiddelmetaboliserende enzymer spiller en vigtig rolle i stofskiftet af lægemidler. Den genetiske polymorfi af lægemiddelmetaboliserende enzymer kan påvirke aktiviteterne og ekspressionen af ​​disse enzymer og derved påvirke modtageligheden og sværhedsgraden af ​​DILI. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) er et vigtigt fase 2-afgiftningsenzym, som er relateret til medfødt hyperbilirubinæmi. For nylig blev den genetiske polymorfi af UGT1A1 rapporteret at være forbundet med gulsot induceret af nogle lægemidler, og UGT1A7 blev vist at være relateret til modtageligheden af ​​hepatocellulært karcinom og andre kræftformer. Ursodeoxycholsyre (UDCA) er en hydrofil galdesyre, der i stigende grad bruges til behandling af forskellige kolestatiske lidelser. Formålet med denne undersøgelse er (1) at vurdere sammenhængen mellem den genetiske polymorfi af UGT1A1 og 1A7, og modtageligheden og sværhedsgraden af ​​lægemiddelinduceret leverskade (DILI), med vægt på den kolestatiske DILI; (2) at evaluere behandlingseffekten af ​​UDCA i DILI, med særlig henvisning til den kolestatiske hepatotoksicitet.

På grund af det begrænsede antal DILI-patienter er der behov for 3 år i denne undersøgelse. Hvert år vil i alt 60 patienter med DILI og 60 alders- og kønsmatchede kontroller blive tilmeldt denne undersøgelse. Deres genetiske polymorfismer af UGT1A1 og UGT1A7 vil blive vurderet ved hjælp af real-time PCR, eller PCR med RFLP. DILI-patienterne vil blive randomiseret til UDCA-behandlingsgruppe og kontrolgruppe. UDCA 13-15 mg/kg/dag med 3 opdelte doser vil blive administreret til patienter med behandlingsgruppe.

Frekvenserne af genotyper af UGT1A1 og 1A7 vil blive sammenlignet mellem DILI-tilfælde og kontroller, overlevelsestilfælde og ikke-overlevelsestilfælde og kolestatiske og ikke-kolestatiske tilfælde. Chi-square test, med eller uden Yates' korrektion, vil blive brugt til at sammenligne de kategoriske parametre. En parret t-test vil blive udført for at sammenligne de kontinuerlige parametre. Oddsforhold (OR) og konfidensintervaller (CI) vil blive beregnet ved hjælp af en logistisk regressionsanalyse. Den multivariate logistiske regressionsanalyse vil blive anvendt til at kontrollere OR, justeret med andre mulige risikofaktorer. Overlevelsesrater vil blive estimeret ud fra overlevelseskurver baseret på Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank test mellem UDCA-behandlingsgruppen og kontrolgruppen.

Vi mener, at denne farmakogenetiske undersøgelse kan hjælpe os med at realisere patogenesen af ​​kolestatisk DILI, og det kliniske forsøg kan belyse den terapeutiske værdi af UDCA i DILI, især i den kolestatiske hepatotoksicitet.