Chlorowodorek pazopanibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerki w stadium IV

Włączenie

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka jasnokomórkowego z przerzutami
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana wyjściowa zgodnie z kryteriami RECIST 1.1; jeśli zmiany skórne są zgłaszane jako zmiany docelowe, należy je udokumentować (w punkcie wyjściowym i podczas każdego badania fizykalnego) za pomocą kolorowej fotografii i wyraźnie wyostrzonego urządzenia pomiarowego (takiego jak suwmiarka), aby umożliwić określenie rozmiaru zmiany na podstawie fotografia
• Wymagany 1 wcześniejszy VEGF-TKI
• Dozwolona 1 inna wcześniejsza terapia systemowa
• ECOG PS 0-1
• Ustąpienie toksyczności stopnia >= 2 z wcześniejszej terapii
• Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być chętni do przestrzegania leczenia i obserwacji; procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego pacjenta (np. morfologia krwi, badanie obrazowe) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystywane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, pod warunkiem, że procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem
• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli nie jest w stanie zajść w ciążę (tj. jest fizjologicznie niezdolna do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która przeszła (1) histerektomię, (2) obustronne wycięcie jajników (wycięcie jajników) ), (3) obustronne podwiązanie jajowodów lub (4) jest po menopauzie; pacjentki niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączkowania na >= 1 rok i mieć więcej niż 45 lat LUB w wątpliwych przypadkach mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml i wartość estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l); pacjentki stosujące HTZ musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki na >= 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB mieć udokumentowane objawy menopauzy na podstawie stężeń FSH i estradiolu przed rozpoczęciem HTZ
• pacjentki w wieku rozrodczym, w tym każda kobieta, u której wynik testu ciążowego z surowicy krwi był ujemny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i która wyraziła zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji; Akceptowane przez GSK metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, to: (1) całkowita abstynencja od stosunków płciowych przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania oraz przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, (2) doustny środek antykoncepcyjny złożony lub sam progestagen, (3) progestagen do wstrzykiwań, implanty lewonorgestrelu, estrogenowy krążek dopochwowy, przezskórne plastry antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub domaciczna system (IUS) z udokumentowaną awaryjnością mniejszą niż 1% rocznie, (4) sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaną azoospermią) przed włączeniem pacjentki do badania, a ten samiec jest jedynym partnerem tej pacjentki , (6) metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/folia/krem/czopek); kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 X 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Płytki >= 100 X 10^9/L
• Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,2 X GGN
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,2 X GGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 X GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 X GGN
• Kreatynina w surowicy =< 2,0 mg/dl (133 umol/l) lub jeśli >2,0 mg/dl; klirens kreatyniny (ClCR) obliczony według wzoru Cockrofta-Gaulta >= 30 ml/min
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1

Wykluczenie

• Jednoczesne stosowanie innych agentów śledczych
• Znana historia reakcji alergicznych na pazopanib lub inne VEGF-TKI
• Obecność poważnej lub niekontrolowanej infekcji
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (Uwaga: pacjenci, którzy mieli inny nowotwór złośliwy i byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się)
• Wywiad lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, są bezobjawowe i nie wymagały stosowania sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badany lek; badanie przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN (tomografia komputerowa [CT] lub rezonans magnetyczny [MRI]) jest wymagane tylko w przypadku wskazań klinicznych lub jeśli pacjent ma przerzuty do OUN w wywiadzie
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi (1) czynna choroba wrzodowa żołądka, (2) znane zmiany przerzutowe do światła przewodu pokarmowego z ryzykiem krwawienia, (3) choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), (4) inne schorzenia żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji lub (5) przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi (1) zespół złego wchłaniania lub (2) duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta
• Występowanie w ciągu ostatnich 6 miesięcy co najmniej jednego z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych: (1) angioplastyka serca lub stentowanie, (2) zawał mięśnia sercowego, (3) niestabilna dusznica bolesna, (4) operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, (5) objawowe choroba naczyń obwodowych lub (6) zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >= 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >= 90 mmHg
• Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania; BP należy ponownie ocenić dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnia (z 3 odczytów) wartości SBP / DBP z każdej oceny BP musi wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy; (Uwaga: kwalifikują się osoby z niedawną DVT, które były leczone terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni)
• Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne)
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne
• Krwioplucie powyżej 2,5 ml (lub pół łyżeczki) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, udzielenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
• Brak możliwości lub chęci zaprzestania stosowania leków z listy leków zabronionych określonych w pełnym protokole przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania
• Leczenie jedną z następujących terapii przeciwnowotworowych: (1) radioterapia, operacja lub embolizacja guza w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu LUB (2) chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia eksperymentalna lub terapia hormonalna w ciągu 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu
• Jakakolwiek utrzymująca się toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia
• Nieprzestrzeganie zaleceń: pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania
• Leki hamujące CYP3A4 mogą powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu; dlatego jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest ZABRONIONE począwszy od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do momentu przerwania badania; silne inhibitory CYP3A4 obejmują (między innymi): niektóre antybiotyki (w tym klarytromycynę, telitromycynę i troleandomycynę), niektóre inhibitory proteazy HIV (w tym rytonawir, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, amprenawir i lopinawir), niektóre leki przeciwgrzybicze (w tym itrakonazol, ketokonazol, worykonazol i flukonazol) oraz niektóre leki przeciwdepresyjne (w tym nefazodon)