Clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón en estadio IV

Inclusión

• Diagnóstico histológicamente confirmado de RCC metastásico de células claras
• Al menos una lesión medible al inicio según los criterios RECIST 1.1; si las lesiones cutáneas se notifican como lesiones diana, deben documentarse (al inicio del estudio y en cada examen físico) mediante fotografías en color y un dispositivo de medición (como un calibrador) con un enfoque claro para permitir determinar el tamaño de la lesión a partir de la fotografía
• Se requiere 1 VEGF-TKI previo
• 1 otra terapia sistémica previa permitida
• ECOG EP 0-1
• Resolución de la toxicidad de grado >= 2 de la terapia previa
• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento; Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o de referencia, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si no tiene potencial fértil (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido (1) una histerectomía, (2) una ooforectomía bilateral (ovariectomía ), (3) una ligadura de trompas bilateral, o (4) es posmenopáusica; los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (HRT) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L); los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH
• Pacientes en edad fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado; Los métodos anticonceptivos aceptables de GSK, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes: (1) abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación, y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación, (2) anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo, (3) progestágeno inyectable, implantes de levonorgestrel, anillo vaginal estrogénico, parches anticonceptivos percutáneos, dispositivo intrauterino (DIU) o dispositivo intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año, (4) esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto , (6) método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio); las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L
• Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INR) =< 1,2 X LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN
• Alanina amino transferasa (ALT) = < 2,5 X LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 X LSN
• Creatinina sérica = < 2,0 mg/dL (133 umol/L) o, si es > 2,0 mg/dL; aclaramiento de creatinina calculado (ClCR) mediante la fórmula de Cockroft-Gault >= 30 ml/min
• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1

Exclusión

• Uso concurrente de otros agentes en investigación
• Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas a pazopanib u otros VEGF-TKI
• Presencia de infección grave o no controlada
• Neoplasia maligna anterior (Nota: Los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles)
• Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en personas que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 6 meses anteriores a la primera dosis de fármaco de estudio; la detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [IRM]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis en el SNC
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, (1) úlcera péptica activa, (2) lesión metastásica intraluminal conocida con riesgo de hemorragia, (3) enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), (4) otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación o (5) antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras, (1) síndrome de malabsorción o (2) resección importante del estómago o del intestino delgado
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett
• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: (1) angioplastia cardíaca o colocación de stent, (2) infarto de miocardio, (3) angina inestable, (4) cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, (5) sintomático enfermedad vascular periférica, o (6) insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensión mal controlada definida como presión arterial sistólica (PAS) de >= 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de >= 90 mmHg
• Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio; La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de PA deben ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses; (Nota: los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles)
• Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes)
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares
• Hemoptisis superior a 2,5 ml (o media cucharadita) en las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• No puede o no quiere interrumpir el uso de la lista de medicamentos prohibidos como se especifica en el protocolo completo durante al menos 14 días de un fármaco antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.
• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer: (1) radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib O (2) quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia en investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia
• Incumplimiento: Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Los medicamentos que inhiben el CYP3A4 pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de pazopanib; por lo tanto, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 ESTÁ PROHIBIDA desde 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la interrupción del estudio; Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen (pero no se limitan a): ciertos antibióticos (incluidos claritromicina, telitromicina y troleandomicina), ciertos inhibidores de la proteasa del VIH (incluidos ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir y lopinavir), ciertos antifúngicos (incluidos itraconazol, ketoconazol, voriconazol y fluconazol) y ciertos antidepresivos (incluyendo nefazodona)