Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma renale in stadio IV

Inclusione

• Diagnosi istologicamente confermata di RCC metastatico a cellule chiare
• Almeno una lesione misurabile al basale secondo i criteri RECIST 1.1; se le lesioni cutanee sono riportate come lesioni bersaglio, devono essere documentate (al basale e ad ogni esame fisico) utilizzando fotografie a colori e un dispositivo di misurazione (come un calibro) ben messo a fuoco per consentire di determinare la dimensione della lesione dal fotografia
• 1 precedente VEGF-TKI richiesto
• 1 altra precedente terapia sistemica consentita
• ECOGPS 0-1
• Risoluzione della tossicità di grado >= 2 dalla terapia precedente
• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up; le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è potenzialmente non fertile (cioè, fisiologicamente incapace di rimanere incinta), inclusa qualsiasi donna che abbia subito (1) un'isterectomia, (2) una ovariectomia bilaterale (ovariectomia ), (3) una legatura delle tube bilaterale, o (4) è in post-menopausa; i soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere un'età superiore a 45 anni, OPPURE, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (< 140 pmol/L); i soggetti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto prove documentate di menopausa basate sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva
• - Pazienti in età fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione; I metodi contraccettivi accettabili di GSK, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti: (1) completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione, e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, (2) contraccettivo orale, combinato o solo progestinico, (3) progestinico iniettabile, impianti di levonorgestrel, anello vaginale estrogenico, cerotti contraccettivi percutanei, dispositivo intrauterino (IUD) o intrauterino sistema (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno, (4) sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto , (6) metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta); i soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Piastrine >= 100 X 10^9/L
• Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,2 X ULN
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 X ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 X ULN
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dL (133 umol/L) o, se >2,0 mg/dL; clearance della creatinina calcolata (ClCR) mediante la formula di Cockroft-Gault >= 30 mL/min
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1

Esclusione

• Uso concomitante di altri agenti sperimentali
• Storia nota di reazioni allergiche a pazopanib o ad altri VEGF-TKI
• Presenza di infezione grave o incontrollata
• Tumore maligno precedente (Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono stati liberi da malattia per 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo)
• Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto necessità di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima della prima dose di farmaco oggetto di studio; lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluse, ma non limitate a (1) ulcera peptica attiva, (2) lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento, (3) malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn), (4) altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione o (5) anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale, incluse, ma non limitate a (1) sindrome da malassorbimento o (2) resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett
• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: (1) angioplastica cardiaca o impianto di stent, (2) infarto miocardico, (3) angina instabile, (4) intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico, (5) sintomatica malattia vascolare periferica o (6) insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
• Ipertensione scarsamente controllata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mmHg
• Nota: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio; La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori SBP/DBP da ciascuna valutazione BP deve essere < 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio
• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi; (Nota: sono idonei i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane)
• Precedente intervento chirurgico importante o trauma entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate importanti)
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari
• Emottisi superiore a 2,5 ml (o mezzo cucchiaino) entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso dell'elenco dei farmaci proibiti come specificato nel protocollo completo per almeno 14 giorni di un farmaco prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio
• Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali: (1) radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 14 giorni prima della prima dose di pazopanib OPPURE (2) chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di pazopanib
• Qualsiasi tossicità in corso da una precedente terapia antitumorale che è > grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, eccetto l'alopecia
• Non conformità: pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio
• I farmaci che inibiscono il CYP3A4 possono determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib; pertanto, la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 è PROIBITA a partire da 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino all'interruzione dello studio; forti inibitori del CYP3A4 includono (ma non sono limitati a): alcuni antibiotici (tra cui claritromicina, telitromicina e troleandomicina), alcuni inibitori della proteasi dell'HIV (tra cui ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir e lopinavir), alcuni antimicotici (tra cui itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo e fluconazolo) e alcuni antidepressivi (incluso nefazodone)