MK2206 w połączeniu z anastrozolem, fulwestrantem lub anastrozolem i fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi w stadium IV z przerzutami lub nawracającymi przerzutami (preferowane, ale niewymagane, histologiczne/cytologiczne potwierdzenie nawrotu)
• Guz pierwotny lub przerzutowy musi być dodatni pod względem receptora estrogenowego (> 1% wybarwiania komórek nowotworowych metodą immunohistochemiczną lub punktacja Allreda >= 3 metodą immunohistochemiczną)

• U pacjenta muszą występować mierzalne lub niemierzalne zmiany (zdefiniowane według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1)

  • Uwaga: aby kwalifikować się do badań obrazowych FDG PET w fazie IA, wymagana jest obecność mierzalnych zmian o wielkości co najmniej 1,5 cm lub obecność zmian kostnych

• Pacjenci mogli przejść dowolną liczbę wcześniejszych linii chemioterapii lub schematów leczenia hormonalnego, ale nie mogą mieć w wywiadzie progresji choroby podczas stosowania anastrozolu (faza IA i faza IB), fulwestrantu (ramię C) ani anastrozolu i fulwestrantu (ramię D)

  • Faza IA i IB:

    • Obecnie leczony anastrozolem bez oznak progresji choroby LUB
    • Obecnie leczony letrozolem lub eksemestanem bez oznak progresji choroby i chętny do przejścia na anastrozol w celu włączenia do badania LUB
    • Rozważenie przejścia na anastrozol z powodu progresji choroby po ostatniej terapii przeciwnowotworowej

  • Ramię C:

    • Obecnie leczony fulwestrantem bez oznak progresji choroby LUB
    • Rozważenie przejścia na fulwestrant z powodu progresji choroby po ostatniej terapii przeciwnowotworowej

  • Ramię D:

    • Obecnie leczony anastrozolem lub fulwestrantem bez oznak progresji choroby LUB
    • Obecnie leczony letrozolem lub eksemestanem bez oznak progresji choroby i chętny do przejścia na anastrozol w celu włączenia do badania
    • Rozważenie zmiany na anastrozol lub fulwestrant z powodu progresji choroby po ostatniej terapii przeciwnowotworowej

• Pacjentki muszą być kobietami po menopauzie zgodnie z jedną z poniższych definicji:

  • Kobiety > 60 lat
  • Kobiety =< 60 lat ze spontanicznym ustaniem miesiączki > 12 miesięcy przed rejestracją
  • Kobiety =< 60 lat z ustaniem miesiączki trwającej < 12 miesięcy lub w następstwie histerektomii ORAZ poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym zgodnie ze standardami instytucjonalnymi (lub > 34,4 j.m./l, jeśli zakres instytucjonalny nie jest dostępny) przed do rejestracji
  • Kobiety =< 60 lat stosujące hormonalną terapię zastępczą, które przerwały terapię hormonalną ORAZ poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym zgodnie ze standardami instytucjonalnymi (lub > 34,4 IU/l, jeśli zakres instytucjonalny nie jest dostępny) przed rejestracją
  • Stan po obustronnym chirurgicznym wycięciu jajników
  • Kobiety przed menopauzą na analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH).
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi przekraczać 4 miesiące
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita nie przekracza górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina nie przekracza górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Jeśli pacjenci chorują na cukrzycę, poziom glukozy na czczo musi wynosić =< 120 mg/dl, a stężenie hemoglobiny (Hb)A1c = < 8%
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie formy antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli są stabilni (brak oznak progresji miejscowej) >= 3 miesiące po terapii miejscowej i nie stosują sterydów
• Pacjenci kwalifikujący się do tego badania mogą również kwalifikować się i uczestniczyć w Protokole 9167 National Cancer Institute (NCI) zatytułowanym „Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) z 18F-fluoroestradiolem (FES) jako predyktor odpowiedzi u pacjentów z rakiem piersi” być leczony MK-2206 w połączeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem zgodnie z protokołem NCI 8762”, w którym to przypadku FES-PET zgodnie z protokołem 9167 musi zostać przeprowadzony co najmniej 48 godzin i maksymalnie 30 dni przed pierwszym dawka MK-2206; ponadto wszystkie skutki uboczne związane z FES musiały ustąpić przed pierwszą dawką MK-2206
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogli nie przechodzić chemioterapii lub radioterapii w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania; pacjent musiał wyzdrowieć po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci mogą nie mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-2206 lub innych środków stosowanych w badaniu

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP 450 3A4) nie kwalifikują się

  • Uwaga: u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali silne inhibitory lub induktory CYP450 3A4, wymagany jest tygodniowy okres wypłukiwania; zachęca się pacjentów, którzy obecnie przyjmują umiarkowane inhibitory lub induktory CYP450 3A4, do zmiany na inne leki, które nie wchodzą w interakcje z CYP450 3A4
• Pacjenci z cukrzycą lub zagrożeni hiperglikemią nie powinni być wykluczani z badań z użyciem MK-2206, ale hiperglikemia powinna być dobrze kontrolowana za pomocą środków doustnych przed przystąpieniem pacjenta do badania (tj. HbA1c =< 8% i glukoza na czczo =< 120 mg/dl)
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy QT wzór Fridericia (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety) wyklucza pacjentów z włączenia do badania
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią są wykluczeni z badania
• Pacjenci ze stwierdzonym pozytywnym wynikiem zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) są wykluczeni z tego badania
• U pacjentów może nie wystąpić progresja choroby podczas stosowania anastrozolu (faza IA i faza IB), fulwestrantu (ramię C), zarówno anastrozolu, jak i fulwestrantu (ramię D) ani w leczeniu neoadiuwantowym, ani w leczeniu adiuwantowym (zdefiniowanym jako nawrót choroby stwierdzony w ciągu 6 miesięcy od odstawienia leczenia adiuwantowego) lub ustawienie przerzutowe
• Pacjenci mogli nie mieć zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub niedopuszczalnego stopnia 2 podczas wstępnej terapii inhibitorem aromatazy (AI) lub fulwestrantem przed rozpoczęciem MK-2206
• Pacjenci mogli nie być wcześniej leczeni inhibitorem AKT