MK2206 in Kombination mit Anastrozol, Fulvestrant oder Anastrozol und Fulvestrant bei der Behandlung postmenopausaler Frauen mit metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patientinnen müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs haben, der im Stadium IV metastasiert oder rezidivierend metastasiert ist (histologische/zytologische Bestätigung des Rezidivs bevorzugt, aber nicht erforderlich)
• Entweder der primäre oder der metastatische Tumor muss positiv für den Östrogenrezeptor sein (> 1 % Tumorzellfärbung durch Immunhistochemie oder ein Allred-Score von >= 3 durch Immunhistochemie).

• Der Patient muss messbare oder nicht messbare Läsionen haben (definiert durch die Kriterien Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1).

  • Hinweis: Um an den FDG-PET-Bildgebungsstudien in Phase IA teilnehmen zu können, ist das Vorhandensein messbarer Läsionen von mindestens 1,5 cm oder das Vorhandensein von Knochenläsionen erforderlich

• Die Patienten können sich einer beliebigen Anzahl früherer Chemotherapielinien oder endokriner Therapien unterzogen haben, dürfen jedoch in der Vorgeschichte keine Krankheitsprogression unter Anastrozol (Phase IA und Phase IB), Fulvestrant (Arm C) oder sowohl Anastrozol als auch Fulvestrant (Arm D) aufweisen.

  • Phase IA und IB:

    • Wird derzeit mit Anastrozol behandelt, ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression ODER
    • Wird derzeit mit Letrozol oder Exemestan behandelt, ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression und ist bereit, für die Studieneinschreibung ODER auf Anastrozol umzusteigen
    • Erwägen Sie den Wechsel zu Anastrozol aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung aufgrund der letzten Krebstherapie

  • Arm C:

    • Wird derzeit mit Fulvestrant behandelt, ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression ODER
    • Aufgrund der Krankheitsprogression aufgrund der letzten Krebstherapie wird ein Wechsel zu Fulvestrant in Betracht gezogen

  • Arm D:

    • Wird derzeit entweder mit Anastrozol oder Fulvestrant behandelt, ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression ODER
    • Wird derzeit mit Letrozol oder Exemestan behandelt, ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression und ist bereit, für die Studieneinschreibung auf Anastrozol umzusteigen
    • Erwägen Sie einen Wechsel zu Anastrozol oder Fulvestrant aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung aufgrund der letzten Krebstherapie

• Bei den Patientinnen muss es sich um postmenopausale Frauen gemäß einer der folgenden Definitionen handeln:

  • Frauen > 60 Jahre
  • Frauen =< 60 Jahre mit spontanem Aussetzen der Menstruation > 12 Monate vor der Registrierung
  • Frauen =< 60 Jahre mit Ausbleiben der Menstruation mit einer Dauer von < 12 Monaten oder sekundär zu einer Hysterektomie UND einem Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich gemäß den institutionellen Standards (oder > 34,4 IU/L, wenn der institutionelle Bereich nicht verfügbar ist) zuvor zur Anmeldung
  • Frauen = < 60 Jahre unter Hormonersatztherapie, die die Hormontherapie abgebrochen haben UND vor der Registrierung einen FSH-Wert im postmenopausalen Bereich gemäß den institutionellen Standards (oder > 34,4 IU/L, wenn der institutionelle Bereich nicht verfügbar ist) aufweisen
  • Status nach bilateraler chirurgischer Oophorektomie
  • Prämenopausale Frauen, die ein Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon einnehmen
• Die Lebenserwartung der Patienten muss mehr als 4 Monate betragen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcL
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin nicht über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin nicht über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss der Nüchternglukosewert < 120 mg/dL und das Hämoglobin (Hb)A1c =< 8 % betragen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz); Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie >= 3 Monate nach der lokalen Therapie stabil sind (keine Hinweise auf eine lokale Progression) und keine Steroide mehr einnehmen
• Patienten, die für diese Studie geeignet sind, können auch für das Protokoll 9167 des National Cancer Institute (NCI) mit dem Titel „Positronenemissionstomographie (PET) mit 18F-Fluorestradiol (FES) als Prädiktor für das Ansprechen bei Patientinnen mit Brustkrebs geplant“ infrage kommen und daran teilnehmen mit MK-2206 in Kombination mit entweder einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant gemäß NCI-Protokoll 8762 behandelt werden“; in diesem Fall muss die FES-PET gemäß Protokoll 9167 mindestens 48 Stunden und höchstens 30 Tage vor der ersten durchgeführt werden Dosis von MK-2206; Darüber hinaus müssen alle FES-bedingten Nebenwirkungen vor der ersten Dosis von MK-2206 abgeklungen sein
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn keine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben; Der Patient muss sich von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die durch die Verabreichung von Arzneimitteln vor mehr als 4 Wochen verursacht wurden
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Bei den Patienten sind in der Vergangenheit möglicherweise keine allergischen Reaktionen aufgetreten, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie MK-2206 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP 450 3A4) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Bei Patienten, die zuvor starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP450 3A4 eingenommen haben, ist eine Auswaschphase von einer Woche erforderlich. Patienten, die derzeit mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP450 3A4 einnehmen, wird empfohlen, auf andere Medikamente umzusteigen, die keine Wechselwirkungen mit CYP450 3A4 haben
• Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie sollten nicht von Studien mit MK-2206 ausgeschlossen werden, aber die Hyperglykämie sollte mit oralen Mitteln gut kontrolliert werden, bevor der Patient an der Studie teilnimmt (d. h. HbA1c =< 8 % und Nüchternglukose =< 120 mg/dL)
• Herz-Kreislauf: QT-Fridericia-Ausgangsformel (QTcF) > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich) schließt Patienten von der Aufnahme in die Studie aus
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder stillende Patienten sind von der Studie ausgeschlossen
• Patienten mit bekanntem HIV-positivem Status sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Bei Patienten kam es unter Anastrozol (Phase IA und Phase IB), Fulvestrant (Arm C), sowohl Anastrozol als auch Fulvestrant (Arm D) möglicherweise nicht zu einer Krankheitsprogression, weder im Neoadjuvans noch im Adjuvans (definiert als Krankheitsrezidiv, das innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen des Adjuvans festgestellt wurde). oder metastatische Einstellung
• Vor Beginn der Behandlung mit MK-2206 hatten die Patienten während der Run-in-Therapie mit Aromatasehemmern (AI) oder Fulvestrant möglicherweise keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder unerträglichen Grad 2
• Möglicherweise hatten die Patienten zuvor keine Therapie mit einem AKT-Hemmer