MK2206 en combinación con anastrozol, fulvestrant o anastrozol y fulvestrant en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico
Un ensayo de fase 1 de MK-2206 en combinación con anastrozol, fulvestrant o anastrozol más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de MK-2206 en combinación con anastrozol en función de las toxicidades observadas durante la terapia del ciclo 1. (Fase IA) II. Evaluar la tolerabilidad de la administración prolongada (3 meses) de MK-2206 en combinación con anastrozol en la MTD definida en la Fase IA. (Fase IB) III. Determinar la dosis de tratamiento de fase II recomendada (RPTD) de MK-2206 en combinación con anastrozol en función de las toxicidades observadas con la administración prolongada del fármaco. (Fase IB) IV. Determinar la tolerabilidad de fulvestrant (Brazo C), o fulvestrant más anastrozol (Brazo D), respectivamente, en combinación con MK-2206 (en el RPTD definido en la Fase 1B). (Brazos C y D) V. Determinar la dosis de tratamiento de fase II recomendada (RPTD) de fulvestrant (Brazo C) o fulvestrant más anastrozol (Brazo D), respectivamente, en combinación con MK-2206 en función de las toxicidades observadas con la administración prolongada del fármaco (3 meses). (Brazos C y D) VI. Evaluar el perfil de toxicidad de MK-2206 en combinación con fulvestrant (Brazo C) o fulvestrant más anastrozol (Brazo D), respectivamente, con administración prolongada del fármaco. (Brazos C y D)
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar el perfil de toxicidad de MK-2206 en combinación con anastrozol, o fulvestrant, o anastrozol más fulvestrant.
II. Evaluar la tasa de beneficio clínico (CBR: respuesta completa [CR]+respuesta parcial [PR]+enfermedad estable [SD] > 6 meses), tasa de respuesta (CR+PR) y porcentaje de pacientes sin progresión a los 6 meses con el tratamiento de MK-2206 en combinación con anastrozol, o fulvestrant o anastrozol más fulvestrant en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo (RE+).
tercero Para examinar los niveles séricos de estradiol antes y después de 1 ciclo de terapia con MK-2206.
OBJETIVOS TERCIARIOS:
I. Examinar muestras tumorales de referencia para detectar alteraciones en la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) y otros genes de la vía y explorar su relación con la respuesta al tratamiento.
II. Evaluar el efecto de MK-2206 en la señalización, la proliferación y la apoptosis del homólogo 1 del oncogén viral del timoma murino v-akt de células tumorales (AKT) mediante el uso de muestras tumorales recolectadas en serie en los casos disponibles.
tercero Examinar los cambios en la captación de glucosa de las células tumorales mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG) al inicio y 24 h después del día 1 MK-2206. (Fase IA) IV. Examinar el estado de mutación de la subunidad catalítica alfa (PIK3CA) de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa en el ácido desoxirribonucleico (ADN) circulante al inicio y después de la terapia del estudio y correlacionar con el estado de PIK3CA del tejido tumoral y la respuesta al tratamiento.
ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis de fase I del inhibidor de Akt MK2206 seguido de un estudio de dosis de fase II recomendada (RPTD). Los pacientes se asignan al brazo de tratamiento que está actualmente abierto.
BRAZO A: Los pacientes reciben anastrozol por vía oral (PO) en los días 1-28. A partir del ciclo 2, los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK-2206 PO los días 1, 8, 15 y 22. Los ciclos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
BRAZO B: La RPTD del inhibidor de Akt MK2206 con anastrozol se determina después de 3 cursos, administrados como en el Brazo A.
BRAZO C: Los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK2206 PO los días 1, 8, 15 y 22, fulvestrant por vía intramuscular (IM) el día 1 y el día 15 del curso 1 y luego el día 1 de cada curso en cada curso posterior. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
BRAZO D: Los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK2206 PO como en el Brazo A, anastrozol PO los días 1 a 28 y fulvestrant IM el día 1. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
NOTA: A partir del 19/8/2015, en todos los brazos, los pacientes ya no reciben el inhibidor de Akt MK2206.
Después de completar la terapia del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 30 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente que esté en estadio IV metastásico o metastásico recurrente (se prefiere la confirmación histológica o citológica de la recurrencia, pero no es obligatorio)
- El tumor primario o metastásico debe ser positivo para el receptor de estrógeno (> 1% de tinción de células tumorales por inmunohistoquímica o una puntuación de Allred de >= 3 por inmunohistoquímica)
El paciente debe tener lesiones medibles o no medibles (definidas por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] 1.1 criterios)
- Nota: para ser elegible para los estudios de imagen FDG PET en Fase IA, se requiere la presencia de lesiones medibles de al menos 1,5 cm o la presencia de lesiones óseas
Los pacientes pueden haberse sometido a cualquier número de líneas previas de quimioterapia o regímenes endocrinos, pero no deben tener antecedentes de progresión de la enfermedad con anastrozol (Fase IA y Fase IB), fulvestrant (Brazo C) o ambos, anastrozol y fulvestrant (Brazo D)
Fase IA y IB:
- Actualmente en tratamiento con anastrozol sin evidencia de progresión de la enfermedad O
- Actualmente en tratamiento con letrozol o exemestano sin evidencia de progresión de la enfermedad y dispuesto a cambiar a anastrozol para la inscripción en el estudio O
- Consideración de cambiar a anastrozol debido a la progresión de la enfermedad de la terapia contra el cáncer más reciente
Brazo C:
- Actualmente en tratamiento con fulvestrant sin evidencia de progresión de la enfermedad O
- Consideración de cambiar a fulvestrant debido a la progresión de la enfermedad de la terapia contra el cáncer más reciente
Brazo D:
- Actualmente en tratamiento con anastrozol o fulvestrant sin evidencia de progresión de la enfermedad O
- Actualmente en tratamiento con letrozol o exemestano sin evidencia de progresión de la enfermedad y dispuesto a cambiar a anastrozol para la inscripción en el estudio
- Consideración de cambiar a anastrozol o fulvestrant debido a la progresión de la enfermedad de la terapia contra el cáncer más reciente
Los pacientes deben ser mujeres posmenopáusicas según lo definido por uno de los siguientes:
- Mujeres > 60 años
- Mujeres = < 60 años con cese espontáneo de la menstruación > 12 meses antes del registro
- Mujeres = < 60 años con interrupción de la menstruación de duración < 12 meses o secundaria a histerectomía Y un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico según los estándares institucionales (o > 34,4 UI/L si el rango institucional no está disponible) antes al registro
- Mujeres = < 60 años en terapia de reemplazo hormonal que han interrumpido la terapia hormonal Y un nivel de FSH en el rango posmenopáusico según los estándares institucionales (o > 34,4 UI/L si el rango institucional no está disponible) antes del registro
- Estado posterior a la ovariectomía quirúrgica bilateral
- Mujeres premenopáusicas con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
- Los pacientes deben tener una esperanza de vida superior a 4 meses.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
- Leucocitos >= 3,000/mcL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
- Recuento de plaquetas >= 100.000/mcL
- Bilirrubina total no por encima del límite superior institucional de la normalidad
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
- Creatinina no por encima del límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
- Si los pacientes tienen diabetes mellitus, la glucosa en ayunas debe ser =< 120 mg/dL y la hemoglobina (Hb)A1c =< 8%
- Las mujeres en edad fértil deben usar dos formas de anticoncepción (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
- Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas son elegibles si están estables (sin evidencia de progresión local) >= 3 meses después de la terapia local y no tienen esteroides
- Los pacientes elegibles para este estudio también pueden ser elegibles y participar en el Protocolo 9167 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), titulado "Tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluoroestradiol (FES) como predictor de respuesta en pacientes con cáncer de mama programado". para ser tratado con MK-2206 en combinación con un inhibidor de la aromatasa o Fulvestrant en el Protocolo 8762 del NCI", en cuyo caso la FES-PET en el Protocolo 9167 debe realizarse un mínimo de 48 horas y un máximo de 30 días antes de la primera dosis de MK-2206; además, todos los efectos secundarios relacionados con FES deben haberse resuelto antes de la primera dosis de MK-2206
- Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio; el paciente debe haberse recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
- Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
- Es posible que los pacientes no tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-2206 u otros agentes utilizados en el estudio.
Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP 450 3A4) no son elegibles
- Nota: se requiere un período de lavado de una semana en pacientes que anteriormente tomaban inhibidores o inductores potentes de CYP450 3A4; Se recomienda a los pacientes que actualmente toman inhibidores o inductores moderados de CYP450 3A4 que cambien a otros medicamentos que no interactúen con CYP450 3A4.
- Los pacientes con diabetes o en riesgo de hiperglucemia no deben excluirse de los ensayos con MK-2206, pero la hiperglucemia debe controlarse bien con agentes orales antes de que el paciente ingrese al ensayo (es decir, HbA1c =< 8% y glucosa en ayunas =< 120 mg/dL)
- Cardiovascular: la fórmula Fridericia de QT inicial (QTcF) > 450 ms (hombres) o QTcF > 470 ms (mujeres) excluirá a los pacientes de la entrada en el estudio
- Los pacientes no pueden tener enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Las pacientes embarazadas o lactantes están excluidas del estudio.
- Los pacientes con estado positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos de este estudio.
- Es posible que los pacientes no hayan tenido progresión de la enfermedad con anastrozol (Fase IA y Fase IB), fulvestrant (Brazo C), tanto anastrozol como fulvestrant (Brazo D) en neoadyuvante, adyuvante (definido como recurrencia de la enfermedad identificada dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del adyuvante) , o configuración metastásica
- Es posible que los pacientes no hayan tenido eventos adversos de grado 3 o intolerables de grado 2 durante la terapia con inhibidores de la aromatasa (AI) o fulvestrant antes de comenzar con MK-2206
- Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de AKT
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Brazo A (anastrozol e inhibidor de Akt MK2206)
Los pacientes reciben anastrozol PO en los días 1-28. A partir del ciclo 2, los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK2206 PO los días 1, 8, 15 y 22. Los ciclos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. NOTA: A partir del 19/8/2015, los pacientes ya no reciben el inhibidor de Akt MK2206. |
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EXPERIMENTAL: Brazo B (inhibidor de Akt MK2206 y anastrozol)
La RPTD del inhibidor de Akt MK2206 con anastrozol se determina después de 3 cursos, administrados como en el Grupo A. NOTA: A partir del 19/8/2015, los pacientes ya no reciben el inhibidor de Akt MK2206. |
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EXPERIMENTAL: Brazo C (inhibidor de Akt MK2206 y fulvestrant)
Los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK2206 PO los días 1, 8, 15 y 22, fulvestrant IM el día 1 y el día 15 del ciclo 1 y luego el día 1 de cada ciclo en cada ciclo subsiguiente. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. NOTA: A partir del 19/8/2015, los pacientes ya no reciben el inhibidor de Akt MK2206. |
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EXPERIMENTAL: Brazo D (inhibidor de Akt MK2206, anastrozol, fulvestrant)
Los pacientes reciben el inhibidor de Akt MK2206 PO como en el grupo A, anastrozol PO los días 1 a 28 y fulvestrant IM el día 1. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. NOTA: A partir del 19/8/2015, los pacientes ya no reciben el inhibidor de Akt MK2206. |
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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MTD del inhibidor de Akt MK-2206 en combinación con anastrozol determinado de acuerdo con las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) clasificadas utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4.0 (CTCAE v4.0) (Fase IA)
Periodo de tiempo: 4 semanas
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El análisis de datos para el estudio será de naturaleza descriptiva.
Las características demográficas y clínicas de los sujetos, la toxicidad por grado, los eventos adversos, los eventos adversos graves y la muerte se enumerarán y resumirán utilizando estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
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4 semanas
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RPTD del inhibidor de Akt MK-2206 en combinación con anastrozol evaluado por la tolerabilidad de la administración prolongada en el MTD evaluado por CTCAE v4.0 (Fase IB)
Periodo de tiempo: 3 meses
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El análisis de datos para el estudio será de naturaleza descriptiva.
Las características demográficas y clínicas de los sujetos, la toxicidad por grado, los eventos adversos, los eventos adversos graves y la muerte se enumerarán y resumirán utilizando estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
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3 meses
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RPTD de fulvestrant en combinación con el inhibidor de Akt MK-2206 evaluado por CTCAE v4.0 (ARM C)
Periodo de tiempo: 3 meses
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El análisis de datos para el estudio será de naturaleza descriptiva.
Las características demográficas y clínicas de los sujetos, la toxicidad por grado, los eventos adversos, los eventos adversos graves y la muerte se enumerarán y resumirán utilizando estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
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3 meses
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RPTD de anastrozol más fulvestrant en combinación con el inhibidor de Akt MK-2206 evaluado por CTCAE v4.0 (ARM D)
Periodo de tiempo: 3 meses
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El análisis de datos para el estudio será de naturaleza descriptiva.
Las características demográficas y clínicas de los sujetos, la toxicidad por grado, los eventos adversos, los eventos adversos graves y la muerte se enumerarán y resumirán utilizando estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
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3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de toxicidad, evaluada por CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después del tratamiento
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Hasta 30 días después del tratamiento
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Tasa de beneficio clínico (CR+PR+SD durante más de 6 meses)
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después del tratamiento
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Hasta 30 días después del tratamiento
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Niveles séricos de estradiol antes y después de 1 curso de terapia con inhibidor de Akt MK-2206
Periodo de tiempo: Hasta el día 28
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Hasta el día 28
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en las anomalías de la vía PI3K
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 30 días después del tratamiento
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Línea de base hasta 30 días después del tratamiento
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Señalización de AKT en células tumorales
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después del tratamiento
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Se calcularán estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
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Hasta 30 días después del tratamiento
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Proliferación de células tumorales
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después del tratamiento
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Se calcularán estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
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Hasta 30 días después del tratamiento
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Apoptosis de células tumorales
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después del tratamiento
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Se calcularán estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
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Hasta 30 días después del tratamiento
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Cambios en la captación de glucosa de las células tumorales por 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG)/PET
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 24 horas después del día 1 Inhibidor de Akt MK2206
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Se calcularán estadísticas descriptivas para cada nivel de dosis.
Las asociaciones entre los cambios en el valor de captación estandarizado (SUV) y los resultados clínicos también se explorarán gráficamente.
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Línea de base hasta 24 horas después del día 1 Inhibidor de Akt MK2206
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Cambio en el estado de mutación de PIK3CA en el ADN circulante
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 30 días después del tratamiento
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La relación entre el estado de mutación de PIK3CA tumoral (o [cf] libre de células)/pérdida del gen homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) y la respuesta al tratamiento se describirá mediante tablas de contingencia.
La concordancia entre el estado de mutación de cfDNA y PIK3CA también se evaluará utilizando tablas de contingencia al inicio y después de la terapia del estudio.
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Línea de base hasta 30 días después del tratamiento
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
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Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Antagonistas de hormonas
- Inhibidores de la aromatasa
- Inhibidores de la síntesis de esteroides
- Antagonistas de estrógeno
- Antagonistas de los receptores de estrógeno
- Fulvestrant
- Anastrozol
Otros números de identificación del estudio
- NCI-2011-02586 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM00099 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- P30CA091842 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- 201010701 (OTRO: Washington University School of Medicine)
- WU-201010701
- CDR0000699394
- 8762 (OTRO: CTEP)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .