Autologiczne limfocyty T i cyklofosfamid w leczeniu pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich z przerzutami lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Histopatologiczna dokumentacja rozpoznania mięsaka błony maziowej lub tłuszczakomięsaka śluzowatego z przerzutami lub chorobą nieoperacyjną, którzy otrzymali schemat zawierający środek alkilujący (taki jak doksorubicyna plus ifosfamid); obejmuje to pacjentów, którzy otrzymali środek alkilujący w ramach terapii uzupełniającej, a następnie nastąpił nawrót choroby; pacjenci leczeni w badaniu PICCASSO, u których wystąpiła progresja, zostaną dopuszczeni do badania; „choroba nieoperacyjna” obejmuje pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą, u których można by podjąć próbę operacji, ale taka operacja byłaby okaleczająca, osłabiająca i prawdopodobnie nie skutkowałaby długotrwałym przeżyciem wolnym od choroby; w tej sytuacji pacjent może rozsądnie zdecydować się na leczenie systemowe drugiego rzutu/ratunkowe, ale może również zastosować agresywne opcje chirurgiczne w ramach standardowej opieki
• Toleruje wysokie dawki cyklofosfamidu
• Ekspresja NY-ESO-1 w > 25% guza metodą immunohistochemiczną (IHC) (co najmniej 2+)
• Ekspresja ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-A0201; akceptowane będzie typowanie HLA w wysokiej rozdzielczości wykonane w dowolnym doświadczonym laboratorium HLA
• Status wydajności Żubroda „0-1”
• Pacjenci z chorobą przerzutową muszą mieć dwuwymiarową mierzalną chorobę poprzez badanie palpacyjne podczas badania klinicznego lub obrazowanie radiograficzne (tomografia komputerowa [CT])
• Wszyscy pacjenci muszą mieć elektrokardiogram (EKG); wszyscy pacjenci muszą przejść normalny test wysiłkowy w ciągu 182 dni przed leczeniem
• Pacjenci musieli już być poddani leukaferezie zgodnie z protokołem 1246 lub 2365 przed włączeniem do tego badania; pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogą pobrać produktu z leukaferezy, nie będą mogli uczestniczyć w tym badaniu
• Jeśli jest pacjent z mięsakiem wykazującym ekspresję NY-ESO-1, który w przeciwnym razie kwalifikowałby się do badania, a patolodzy nie zgadzają się co do rozpoznania histopatologicznego, decyzję o zakwalifikowaniu podejmie główny badacz (PI)
• Pacjenci musieli mieć już produkowane komórki specyficzne dla NY-ESO-1; pacjenci muszą mieć komórki specyficzne dla NY-ESO-1, które zostały wygenerowane i posortowane; komórki te mogą być albo w trakcie ekspansji, albo rozszerzone i zamrożone w momencie rejestracji
• Pacjenci z definitywnie wyleczonymi przerzutami do mózgu i pacjenci z 4 lub mniej nieleczonymi zmianami o średnicy mniejszej niż 1 cm każda zostaną włączeni według uznania głównego badacza (PI)
• Pacjenci muszą odstawić metforminę co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia limfocytami T
• Pacjenci muszą mieć hemoglobinę A1C < 8,5%

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, dla których nie jesteśmy w stanie wygenerować komórek specyficznych dla NY-ESO-1
• Kobiety w ciąży, matki karmiące, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji lub abstynencji; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu dwóch tygodni przed wjazdem
• Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl lub współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50
• Znaczące zaburzenia czynności wątroby (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT] > 150 j.m. lub > 3x górna granica normy [GGN])
• Bilirubina > 1,6 mg/dl
• Czas protrombinowy (PT) > 1,5 x kontrola
• Większość pacjentów z mięsakiem z przerzutami będzie miała przerzuty do płuc i oczekuje się, że większość będzie miała początkowo łagodną lub umiarkowaną duszność; ci pacjenci zostaną dopuszczeni do badania, o ile stan ich sprawności we Wschodniej Cooperatywnej Grupie Onkologicznej (ECOG) wynosi 1; pacjenci z ciężką dysfunkcją płuc (>= zaburzenia oddychania stopnia 3 zgodnie z definicją Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]4) nie zostaną dopuszczeni do badania, dopóki ich stan się nie poprawi; jednak pacjenci, u których niedawno wystąpiło pogorszenie czynności płuc, będą musieli przejść badanie czynności płuc; pacjenci z natężoną objętością wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1) < 1,5 l lub pojemnością dyfuzyjną tlenku węgla (DLco) (skorygowana [corr] dla hemoglobiny [Hgb]) < 50% zostaną wykluczeni; pacjenci z odwracalną przyczyną dysfunkcji płuc mogą poddać się powtórnym badaniom i zostać włączeni do badania, jeśli ich testy czynnościowe płuc (PFT) spełniają kryterium

• Wszyscy pacjenci muszą mieć echokardiogram (echo) wykazujący frakcję wyrzutową (EF) > 50% oraz prawidłową kinazę troponinową i kreatynową (CK) MB (echo można wykonać w czasie próby wysiłkowej jako echo wysiłkowe); ponadto wykluczone zostaną następujące istotne nieprawidłowości sercowo-naczyniowe:

  • Czynna, objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Klinicznie istotne niedociśnienie
  • Objawy choroby wieńcowej
  • Obecność zaburzeń rytmu serca w EKG wymagających leczenia farmakologicznego, które nie są stabilne od co najmniej 6 miesięcy
• Pacjenci z objawowymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub bezobjawowymi nieleczonymi przerzutami do mózgu > 1 cm nie zostaną dopuszczeni do udziału; dodatkowo pacjenci z pięcioma lub więcej nieleczonymi przerzutami do mózgu o wielkości poniżej 1 cm nie zostaną dopuszczeni do udziału; leczenie może obejmować zabieg chirurgiczny lub radioterapię stereotaktyczną według uznania zespołu terapeutycznego pacjenta; rozpoczynając terapię, pacjenci muszą odstawić sterydy
• Pacjenci z aktywnymi zakażeniami lub temperaturą w jamie ustnej > 38,2 C w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania lub zakażeniem ogólnoustrojowym wymagającym przewlekłego leczenia podtrzymującego lub leczenia supresyjnego
• Chemioterapeutyki (standardowe lub eksperymentalne lub inne terapie immunosupresyjne) mniej niż 3 tygodnie przed terapią limfocytami T; (pacjenci z chorobą masową mogą przejść chemioterapię cytoredukcyjną, ale leczenie zostanie przerwane co najmniej 3 tygodnie przed infuzją limfocytów T); pacjenci mogą otrzymać radioterapię paliatywną dwa tygodnie przed infuzją limfocytów T
• Klinicznie istotne zaburzenia autoimmunologiczne lub stany immunosupresji; do tego badania nie kwalifikują się pacjenci z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub zespołem związanym z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)-1 lub seropozytywni w kierunku przeciwciał przeciwko HIV lub ostatnio wykazujący całkowitą odpowiedź patologiczną (PCR)+ na zapalenie wątroby; badania wirusologiczne zostaną wykonane w ciągu 6 miesięcy od infuzji limfocytów T; poważnie obniżony układ odpornościowy stwierdzony u tych zakażonych pacjentów i możliwość przedwczesnej śmierci zagroziłyby celom badania
• Obecne leczenie sterydami
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych leków eksperymentalnych w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia i muszą wyleczyć się ze wszystkich skutków ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy nie byli ujemni na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w czasie ich leukaferezy w 1246 lub 2365, muszą zostać ponownie przebadani, aby upewnić się, że są ujemni w badaniu PCR
• Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego, zapaleniem osierdzia, zapaleniem wsierdzia w wywiadzie