Cellule T autologhe e ciclofosfamide nel trattamento di pazienti con sarcoma dei tessuti molli che è metastatico o non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Documentazione istopatologica della diagnosi di sarcoma sinoviale o liposarcoma mixoide con malattia metastatica o non resecabile che hanno ricevuto un regime contenente un agente alchilante (come doxorubicina più ifosfamide); questo include i pazienti che hanno ricevuto un agente alchilante come parte della terapia adiuvante e poi sono ricaduti; i pazienti che sono stati trattati nello studio PICCASSO che sono progrediti saranno ammessi nello studio; "malattia non resecabile" comprende i pazienti con malattia localmente avanzata in cui si potrebbe tentare un intervento chirurgico, ma in cui questo intervento sarebbe mutilante, debilitante e probabilmente non riuscirebbe a portare a una sopravvivenza libera da malattia a lungo termine; in questo contesto un paziente potrebbe ragionevolmente scegliere di sottoporsi a terapia sistemica di salvataggio/seconda linea, ma potrebbe anche perseguire opzioni chirurgiche aggressive come standard di cura
• In grado di tollerare la ciclofosfamide ad alte dosi
• Espressione di NY-ESO-1 in > 25% del tumore mediante immunoistochimica (IHC) (almeno 2+)
• Espressione dell'antigene leucocitario umano (HLA)-A0201; sarà accettata la tipizzazione HLA ad alta risoluzione eseguita presso qualsiasi laboratorio HLA esperto
• Performance status Zubrod di '0-1'
• I pazienti con malattia metastatica devono avere una malattia misurabile bidimensionalmente mediante palpazione all'esame clinico o imaging radiografico (tomografia computerizzata [TC])
• Tutti i pazienti devono avere un elettrocardiogramma (ECG); tutti i pazienti devono sottoporsi a un normale stress test entro 182 giorni prima del trattamento
• I pazienti devono essere già stati sottoposti a leucaferesi su uno dei protocolli 1246 o 2365 prima dell'ingresso in questo studio; i pazienti che non sono in grado di raccogliere un prodotto di leucaferesi, per qualsiasi motivo, non potranno partecipare a questo studio
• Se c'è un paziente con un sarcoma che esprime NY-ESO-1 che sarebbe altrimenti idoneo per lo studio, in caso di disaccordo tra i patologi in merito alla diagnosi istopatologica, l'ammissibilità sarà decisa dal ricercatore principale (PI)
• I pazienti devono aver avuto cellule specifiche NY-ESO-1 già in produzione; i pazienti devono avere cellule specifiche NY-ESO-1 che sono state generate e ordinate; queste cellule possono essere in fase di espansione o espanse e congelate al momento dell'arruolamento
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo e i pazienti con 4 o meno lesioni non trattate inferiori a 1 cm ciascuna saranno inclusi a discrezione del ricercatore principale (PI)
• I pazienti devono interrompere la metformina almeno 2 settimane prima di ricevere la terapia con cellule T
• I pazienti devono avere emoglobina A1C < 8,5%

Criteri di esclusione:

• Pazienti per i quali non siamo in grado di generare cellule specifiche NY-ESO-1
• Donne incinte, madri che allattano, uomini o donne con capacità riproduttiva che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza; le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro due settimane prima dell'ingresso
• Creatinina sierica > 1,5 mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare < 50
• Disfunzione epatica significativa (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT] > 150 UI o > 3 volte il limite superiore della norma [ULN])
• Bilirubina > 1,6 mg/dL
• Tempo di protrombina (PT) > 1,5 x controllo
• La maggior parte dei pazienti con sarcoma metastatico presenterà metastasi polmonari e si prevede che la maggior parte presenterà dispnea al basale da lieve a moderata; questi pazienti saranno ammessi allo studio a condizione che il loro performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sia 1; i pazienti con disfunzione polmonare grave (>= disturbi respiratori di grado 3 come definiti dai Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 4) non saranno ammessi allo studio fino a quando le loro condizioni non migliorano; tuttavia, i pazienti che hanno recentemente sperimentato una diminuzione della loro funzione polmonare dovranno sottoporsi a test di funzionalità polmonare; i pazienti con volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) < 1,5 L o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco) (corretto [corr] per l'emoglobina [Hgb]) < 50% saranno esclusi; i pazienti con una causa reversibile di disfunzione polmonare possono essere sottoposti a test ripetuti e arruolati se i loro test di funzionalità polmonare (PFT) soddisfano i criteri

• Tutti i pazienti devono avere un ecocardiogramma (eco) che mostri frazione di eiezione (EF) > 50% e troponina normale e creatina chinasi (CK) MB (l'eco può essere eseguito al momento dello stress test come eco da sforzo); inoltre saranno escluse le seguenti anomalie cardiovascolari significative:

  • Insufficienza cardiaca congestizia attiva e sintomatica
  • Ipotensione clinicamente significativa
  • Sintomi della malattia coronarica
  • Presenza di aritmie cardiache all'ECG che richiedano terapia farmacologica non stabile da almeno 6 mesi
• I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate o metastasi cerebrali asintomatiche non trattate > 1 cm non potranno partecipare; inoltre, i pazienti con cinque o più metastasi cerebrali non trattate inferiori a 1 cm non potranno partecipare; il trattamento può includere un intervento chirurgico o radiazioni stereotassiche a discrezione del team di trattamento del paziente; i pazienti devono sospendere gli steroidi quando iniziano la terapia
• Pazienti con infezioni attive o temperatura orale > 38,2 C entro 72 ore dall'ingresso nello studio o infezione sistemica che richieda mantenimento cronico o terapia soppressiva
• Agenti chemioterapici (standard o sperimentali o altre terapie immunosoppressive) meno di 3 settimane prima della terapia con cellule T; (i pazienti con malattia voluminosa possono sottoporsi a chemioterapia citoriduttiva ma il trattamento sarà interrotto almeno 3 settimane prima dell'infusione di cellule T); i pazienti possono ricevere radioterapia palliativa due settimane prima dell'infusione di cellule T
• Disturbi autoimmuni clinicamente significativi o condizioni di immunosoppressione; i pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o complesso associato al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o noti per essere sieropositivi agli anticorpi dell'HIV o noti per essere recentemente una risposta patologica completa (PCR) + per l'epatite non sono eleggibili per questo studio; i test virologici verranno eseguiti entro 6 mesi dall'infusione di cellule T; il sistema immunitario gravemente depresso riscontrato in questi pazienti infetti e la possibilità di morte prematura comprometterebbero gli obiettivi dello studio
• Attuale trattamento con steroidi
• I pazienti non devono ricevere altri farmaci sperimentali entro 3 settimane dall'inizio del trattamento e devono essersi ripresi da tutti gli effetti collaterali di tale terapia
• I pazienti che non erano negativi al virus dell'epatite B (HBV), al virus dell'epatite C (HCV) al momento della loro leucaferesi il 1246 o il 2365 devono essere nuovamente testati per essere sicuri che siano negativi alla PCR
• Pazienti con una storia di miocardite, pericardite, endocardite