Autologe T-Zellen und Cyclophosphamid bei der Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkomen, die metastasiert sind oder nicht operativ entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Histopathologische Dokumentation der Diagnose eines Synovialsarkoms oder myxoiden Liposarkoms mit metastasierter oder nicht resezierbarer Erkrankung, die ein Alkylierungsmittel enthaltendes Regime erhalten haben (z. B. Doxorubicin plus Ifosphamid); dies schließt Patienten ein, die im Rahmen einer adjuvanten Therapie ein Alkylierungsmittel erhalten haben und dann einen Rückfall erlitten haben; Patienten, die in der PICCASSO-Studie behandelt wurden und Fortschritte gemacht haben, werden für die Studie zugelassen; „nicht resezierbare Erkrankung“ umfasst Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, bei denen eine Operation versucht werden könnte, diese Operation jedoch verstümmelnd und schwächend wäre und wahrscheinlich nicht zu einem langfristigen krankheitsfreien Überleben führen würde; In diesem Setting könnte sich ein Patient vernünftigerweise für eine systemische Salvage-/Second-Line-Therapie entscheiden, könnte aber auch aggressive chirurgische Optionen als Behandlungsstandard verfolgen
• Kann hochdosiertes Cyclophosphamid vertragen
• NY-ESO-1-Expression in > 25 % des Tumors durch Immunhistochemie (IHC) (mindestens 2+)
• Expression von menschlichem Leukozyten-Antigen (HLA)-A0201; Eine hochauflösende HLA-Typisierung, die in einem erfahrenen HLA-Labor durchgeführt wird, wird akzeptiert
• Zubrod-Leistungsstatus von '0-1'
• Patienten mit metastasierter Erkrankung müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung aufweisen, die durch Palpation bei der klinischen Untersuchung oder durch radiologische Bildgebung (Computertomografie [CT]-Scan) messbar ist.
• Alle Patienten müssen ein Elektrokardiogramm (EKG) haben; alle Patienten müssen sich innerhalb von 182 Tagen vor der Behandlung einem normalen Belastungstest unterziehen
• Die Patienten müssen vor Aufnahme in diese Studie bereits gemäß Protokoll 1246 oder 2365 leukapheresiert worden sein; Patienten, denen aus irgendeinem Grund kein Leukaphereseprodukt entnommen werden kann, können nicht an dieser Studie teilnehmen
• Wenn es einen Patienten mit einem NY-ESO-1-exprimierenden Sarkom gibt, der ansonsten für die Studie in Frage käme, entscheidet der Hauptprüfarzt (PI) über die Eignung, wenn es zwischen Pathologen zu Meinungsverschiedenheiten bezüglich der histopathologischen Diagnose gekommen ist.
• Die Patienten müssen bereits NY-ESO-1-spezifische Zellen in Produktion gehabt haben; Patienten müssen NY-ESO-1-spezifische Zellen haben, die generiert und sortiert wurden; Diese Zellen können zum Zeitpunkt der Aufnahme entweder expandiert oder expandiert und eingefroren sein
• Patienten mit definitiv behandelten Hirnmetastasen und Patienten mit 4 oder weniger unbehandelten Läsionen von jeweils weniger als 1 cm werden nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) eingeschlossen.
• Die Patienten müssen Metformin mindestens 2 Wochen vor der T-Zelltherapie absetzen
• Patienten müssen Hämoglobin A1C < 8,5 % haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, für die wir keine NY-ESO-1-spezifischen Zellen generieren können
• Schwangere Frauen, stillende Mütter, gebärfähige Männer oder Frauen, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder abstinent zu sein; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von zwei Wochen vor der Einreise einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Serumkreatinin > 1,5 mg/dL oder glomeruläre Filtrationsrate < 50
• Signifikante Leberfunktionsstörung (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT] > 150 IE oder > 3x Obergrenze des Normalwertes [ULN])
• Bilirubin > 1,6 mg/dl
• Prothrombinzeit (PT) > 1,5 x Kontrolle
• Die meisten Patienten mit metastasierendem Sarkom haben Lungenmetastasen und es wird erwartet, dass die Mehrheit eine leichte bis mittelschwere Kurzatmigkeit zu Beginn hat; diese Patienten dürfen an der Studie teilnehmen, solange ihr Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 ist; Patienten mit schwerer Lungenfunktionsstörung (>= Grad 3 Atemwegserkrankungen gemäß Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]4) dürfen nicht an der Studie teilnehmen, bis sich ihr Zustand verbessert; Patienten, bei denen kürzlich eine Abnahme ihrer Lungenfunktion aufgetreten ist, müssen sich jedoch einem Lungenfunktionstest unterziehen. Patienten mit einem forcierten Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) < 1,5 l oder einer Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLco) (korrigiert [korr] für Hämoglobin [Hgb]) < 50 % werden ausgeschlossen; Patienten mit einer reversiblen Ursache einer Lungenfunktionsstörung können Wiederholungstests unterzogen und aufgenommen werden, wenn ihre Lungenfunktionstests (PFTs) das Kriterium erfüllen

• Alle Patienten müssen ein Echokardiogramm (Echo) haben, das eine Ejektionsfraktion (EF) > 50 % und normale Troponin- und Kreatinkinase (CK) MB zeigt (Echo kann zum Zeitpunkt des Belastungstests als Belastungsecho durchgeführt werden); außerdem werden die folgenden signifikanten kardiovaskulären Anomalien ausgeschlossen:

  • Aktive, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Klinisch signifikante Hypotonie
  • Symptome einer koronaren Herzkrankheit
  • Vorhandensein von Herzrhythmusstörungen im EKG, die eine medikamentöse Therapie erfordern, die seit mindestens 6 Monaten nicht stabil ist
• Patienten mit symptomatischen unbehandelten Hirnmetastasen oder asymptomatischen unbehandelten Hirnmetastasen > 1 cm dürfen nicht teilnehmen; außerdem dürfen Patienten mit fünf oder mehr unbehandelten Hirnmetastasen unter 1 cm nicht teilnehmen; die Behandlung kann nach Ermessen des Behandlungsteams des Patienten eine Operation oder stereotaktische Bestrahlung umfassen; Patienten müssen zu Beginn der Therapie keine Steroide mehr einnehmen
• Patienten mit aktiven Infektionen oder oraler Temperatur > 38,2 °C innerhalb von 72 Stunden vor Studienbeginn oder systemischer Infektion, die eine chronische Erhaltungs- oder Suppressionstherapie erfordern
• Chemotherapeutika (Standard- oder experimentelle oder andere immunsuppressive Therapien) weniger als 3 Wochen vor der T-Zell-Therapie; (Patienten mit massiver Erkrankung können sich einer zytoreduktiven Chemotherapie unterziehen, aber die Behandlung wird mindestens 3 Wochen vor der T-Zell-Infusion abgebrochen); Patienten können zwei Wochen vor der T-Zell-Infusion eine palliative Strahlentherapie erhalten
• Klinisch signifikante Autoimmunerkrankungen oder Zustände der Immunsuppression; Patienten mit Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1-assoziiertem Komplex oder bekanntermaßen HIV-Antikörper-seropositiv oder bekanntermaßen kürzlich mit pathologischer vollständiger Remission (PCR)+ für Hepatitis, sind für diese Studie nicht geeignet; Virologische Tests werden innerhalb von 6 Monaten nach der T-Zell-Infusion durchgeführt; Das bei diesen infizierten Patienten festgestellte stark geschwächte Immunsystem und die Möglichkeit eines vorzeitigen Todes würden die Studienziele gefährden
• Aktuelle Behandlung mit Steroiden
• Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Behandlung keine anderen experimentellen Medikamente erhalten und müssen sich von allen Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die zum Zeitpunkt ihrer Leukapherese am 1246 oder 2365 nicht negativ auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV) waren, müssen erneut getestet werden, um sicherzustellen, dass sie PCR-negativ sind
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokarditis, Perikarditis, Endokarditis