Аутологичные Т-клетки и циклофосфамид в лечении пациентов с саркомой мягких тканей, которая является метастатической или не может быть удалена хирургическим путем

Критерии включения:

• Гистопатологическая документация диагноза синовиальной саркомы или миксоидной липосаркомы с метастатическим или нерезектабельным заболеванием, которые получали режим, содержащий алкилирующий агент (например, доксорубицин плюс ифосфамид); сюда входят пациенты, которые получали алкилирующий агент в рамках адъювантной терапии, а затем у них возник рецидив; пациенты, получавшие лечение в рамках исследования PICCASSO, у которых наступило прогрессирование, будут допущены к участию в исследовании; «нерезектабельное заболевание» включает пациентов с местно-распространенным заболеванием, когда можно было бы попытаться сделать операцию, но когда эта операция будет калечащей, изнурительной и, вероятно, не приведет к долгосрочной безрецидивной выживаемости; в этих условиях пациент может разумно выбрать системную терапию спасения/второй линии, но также может использовать агрессивные хирургические варианты в качестве стандарта лечения.
• Способен переносить высокие дозы циклофосфамида
• Экспрессия NY-ESO-1 в> 25% опухоли по данным иммуногистохимии (ИГХ) (не менее 2+)
• Экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-A0201; HLA-типирование с высоким разрешением, выполненное в любой опытной HLA-лаборатории, будет принято
• Статус Зуброда «0-1»
• Пациенты с метастатическим заболеванием должны иметь двумерное измеримое заболевание при пальпации при клиническом осмотре или рентгенографическом изображении (компьютерная томография [КТ])
• Все пациенты должны пройти электрокардиограмму (ЭКГ); все пациенты должны пройти нормальный стресс-тест в течение 182 дней до лечения
• Пациенты должны были уже пройти лейкаферез по протоколу 1246 или 2365 до включения в это исследование; пациенты, которые по какой-либо причине не могут получить продукт лейкафереза, не смогут участвовать в этом исследовании.
• Если есть пациент с саркомой, экспрессирующей NY-ESO-1, который в противном случае подходил бы для участия в исследовании, если между патологоанатомами возникли разногласия относительно гистопатологического диагноза, решение о приемлемости будет приниматься главным исследователем (ИП).
• Пациенты должны иметь уже продуцируемые клетки, специфичные для NY-ESO-1; у пациентов должны быть созданы и отсортированы специфичные для NY-ESO-1 клетки; эти клетки могут быть либо в процессе расширения, либо расширены и заморожены во время зачисления
• Пациенты с окончательно вылеченными метастазами в головной мозг и пациенты с 4 или менее нелечеными поражениями размером менее 1 см каждое будут включены по усмотрению главного исследователя (ИП).
• Пациенты должны отказаться от метформина как минимум за 2 недели до начала Т-клеточной терапии.
• Пациенты должны иметь гемоглобин A1C <8,5%

Критерий исключения:

• Пациенты, для которых мы не можем создать клетки, специфичные для NY-ESO-1.
• Беременные женщины, кормящие матери, мужчины или женщины репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективные средства контрацепции или воздержание; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение двух недель до въезда
• Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл или скорость клубочковой фильтрации < 50
• Значительная дисфункция печени (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT] > 150 МЕ или > 3-кратный верхний предел нормы [ВГН])
• Билирубин > 1,6 мг/дл
• Протромбиновое время (PT) > 1,5 x контроль
• У большинства пациентов с метастатической саркомой будут метастазы в легкие, и ожидается, что у большинства будет исходная одышка от легкой до умеренной; эти пациенты будут допущены к исследованию, если их статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) равен 1; пациенты с тяжелой легочной дисфункцией (расстройства дыхания >= 3 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE], версия [v]4) не будут допущены к исследованию до тех пор, пока их состояние не улучшится; тем не менее, пациенты, у которых недавно наблюдалось снижение легочной функции, должны пройти исследование легочной функции; пациенты с объемом форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) < 1,5 л или диффузионной способностью окиси углерода (DLco) (с поправкой [corr] на гемоглобин [Hgb]) < 50% будут исключены; пациенты с обратимой причиной легочной дисфункции могут пройти повторное тестирование и зарегистрироваться, если их тесты легочной функции (PFT) соответствуют критерию

• У всех пациентов должна быть эхокардиограмма (эхо), показывающая фракцию выброса (ФВ) > 50% и нормальный уровень тропонина и креатинкиназы (КК) MB (эхо может быть выполнено во время стресс-теста как стресс-эхо); кроме того, будут исключены следующие серьезные сердечно-сосудистые нарушения:

  • Активная симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Клинически значимая гипотензия
  • Симптомы ишемической болезни сердца
  • Наличие сердечных аритмий на ЭКГ, требующих медикаментозной терапии, которые не были стабильными в течение как минимум 6 месяцев.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг без лечения или с бессимптомными метастазами в головной мозг без лечения > 1 см не будут допущены к участию; кроме того, к участию не допускаются пациенты с пятью или более нелечеными метастазами в головной мозг размером менее 1 см; лечение может включать хирургическое вмешательство или стереотаксическое облучение по усмотрению лечащей бригады пациента; пациенты должны отказаться от стероидов при начале терапии
• Пациенты с активными инфекциями или температурой полости рта > 38,2°C в течение 72 часов после включения в исследование или с системной инфекцией, требующей постоянной поддерживающей или супрессивной терапии.
• Химиотерапевтические агенты (стандартные или экспериментальные или другие иммунодепрессанты) менее чем за 3 недели до Т-клеточной терапии; (пациенты с объемным заболеванием могут пройти циторедуктивную химиотерапию, но лечение будет прекращено по крайней мере за 3 недели до инфузии Т-клеток); пациенты могут получать паллиативную лучевую терапию за две недели до инфузии Т-клеток
• Клинически значимые аутоиммунные нарушения или состояния иммуносупрессии; пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) или комплексом, ассоциированным с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1, или с известным серопозитивным антителом к ​​ВИЧ, или с известным недавно патологическим полным ответом (ПЦР)+ на гепатит, не подходят для этого исследования; вирусологическое тестирование будет проведено в течение 6 месяцев после инфузии Т-клеток; сильно подавленная иммунная система, обнаруженная у этих инфицированных пациентов, и возможность преждевременной смерти могут поставить под угрозу цели исследования.
• Текущее лечение стероидами
• Пациенты не должны получать какие-либо другие экспериментальные препараты в течение 3 недель после начала лечения и должны выздороветь от всех побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, у которых не было отрицательных результатов на вирусы гепатита В (ВГВ) и гепатита С (ВГС) во время лейкафереза ​​в 12:46 или 23:65, должны пройти повторное тестирование, чтобы убедиться, что они отрицательные по ПЦР.
• Пациенты с миокардитом, перикардитом, эндокардитом в анамнезе