Autologní T buňky a cyklofosfamid při léčbě pacientů se sarkomem měkkých tkání, který je metastázující nebo jej nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Histopatologická dokumentace diagnózy synoviálního sarkomu nebo myxoidního liposarkomu s metastatickým nebo neresekovatelným onemocněním, kteří dostávali režim obsahující alkylační činidlo (jako je doxorubicin plus ifosfamid); to zahrnuje pacienty, kteří dostávali alkylační činidlo jako součást adjuvantní terapie a poté recidivovali; pacientům, kteří byli léčeni ve studii PICCASSO a kteří postoupili, bude studie povolena; „neresekabilní onemocnění“ zahrnuje pacienty s lokálně pokročilým onemocněním, u nichž by bylo možné se pokusit o chirurgický zákrok, ale kde by tento chirurgický zákrok mrzačil, oslaboval a pravděpodobně by nevedl k dlouhodobému přežití bez onemocnění; v tomto nastavení by se pacient mohl rozumně rozhodnout podstoupit záchrannou/systémovou terapii druhé linie, ale mohl by také využít agresivní chirurgické možnosti jako standardní péči
• Je schopen tolerovat vysoké dávky cyklofosfamidu
• Exprese NY-ESO-1 u > 25 % nádoru imunohistochemicky (IHC) (alespoň 2+)
• Exprese lidského leukocytárního antigenu (HLA)-A0201; HLA typizace s vysokým rozlišením provedená v jakékoli zkušené HLA laboratoři bude akceptována
• Stav výkonu Zubrod '0-1'
• Pacienti s metastatickým onemocněním musí mít dvourozměrně měřitelné onemocnění palpací při klinickém vyšetření nebo radiografickém zobrazení (skenování počítačovou tomografií [CT])
• Všichni pacienti musí mít elektrokardiogram (EKG); všichni pacienti musí podstoupit normální zátěžový test během 182 dnů před léčbou
• Pacienti již před vstupem do této studie museli podstoupit leukaferézu podle protokolu 1246 nebo 2365; pacienti, kterým z jakéhokoli důvodu nemohou být odebrány produkty leukaferézy, se nebudou moci této studie zúčastnit
• Pokud existuje pacient se sarkomem exprimujícím NY-ESO-1, který by byl jinak způsobilý pro studii, kde mezi patology došlo k neshodě ohledně histopatologické diagnózy, o způsobilosti rozhodne hlavní zkoušející (PI).
• Pacienti museli mít buňky specifické pro NY-ESO-1 již v produkci; pacienti musí mít buňky specifické pro NY-ESO-1, které byly vytvořeny a roztříděny; tyto buňky mohou být buď v procesu expanze nebo expandované a zmrazené v době registrace
• Pacienti s definitivně léčenými metastázami v mozku a pacienti se 4 nebo méně neléčenými lézemi menšími než 1 cm budou zahrnuti podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI).
• Pacienti musí vysadit metformin alespoň 2 týdny před léčbou T-buňkami
• Pacienti musí mít hemoglobin A1C < 8,5 %

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, pro které nejsme schopni generovat buňky specifické pro NY-ESO-1
• Těhotné ženy, kojící matky, muži nebo ženy s reprodukční schopností, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci nebo abstinovat; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do dvou týdnů před vstupem
• Sérový kreatinin > 1,5 mg/dl nebo rychlost glomerulární filtrace < 50
• Významná jaterní dysfunkce (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT] > 150 IU nebo > 3x horní hranice normy [ULN])
• Bilirubin > 1,6 mg/dl
• Protrombinový čas (PT) > 1,5 x kontrola
• Většina pacientů s metastatickým sarkomem bude mít plicní metastázy a očekává se, že většina bude mít mírnou až středně závažnou výchozí dušnost; těmto pacientům bude povolena studie, pokud jejich výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bude 1; pacientům s těžkou plicní dysfunkcí (>= respirační poruchy 3. stupně, jak jsou definovány Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]4) nebude povolen vstup do studie, dokud se jejich stav nezlepší; nicméně u pacientů, u kterých nedávno došlo ke snížení jejich plicních funkcí, bude vyžadováno vyšetření plicních funkcí; pacienti s usilovným výdechovým objemem za jednu sekundu (FEV1) < 1,5 l nebo s difuzní kapacitou oxidu uhelnatého (DLco) (korigováno [corr] na hemoglobin [Hgb]) < 50 % budou vyloučeni; pacienti s reverzibilní příčinou plicní dysfunkce mohou podstoupit opakované testování a zapsat se, pokud jejich testy plicních funkcí (PFT) splňují kritérium

• Všichni pacienti musí mít echokardiogram (echo) ukazující ejekční frakci (EF) > 50 % a normální troponin a kreatinkinázu (CK) MB (echo může být provedeno v době zátěžového testu jako zátěžové echo); dále budou vyloučeny následující významné kardiovaskulární abnormality:

  • Aktivní, symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Klinicky významná hypotenze
  • Příznaky onemocnění koronárních tepen
  • Přítomnost srdečních arytmií na EKG vyžadujících farmakoterapii, která není stabilní po dobu nejméně 6 měsíců
• Účast nebude umožněna pacientům se symptomatickými neléčenými mozkovými metastázami nebo asymptomatickými neléčenými mozkovými metastázami > 1 cm; dále nebude umožněna účast pacientům s pěti nebo více neléčenými mozkovými metastázami menšími než 1 cm; léčba může zahrnovat chirurgický zákrok nebo stereotaktické ozařování podle uvážení léčebného týmu pacienta; pacienti musí být na začátku léčby vysazeni steroidy
• Pacienti s aktivní infekcí nebo orální teplotou > 38,2 C do 72 hodin od vstupu do studie nebo systémovou infekcí vyžadující chronickou udržovací nebo supresivní léčbu
• Chemoterapeutické látky (standardní nebo experimentální nebo jiné imunosupresivní terapie) méně než 3 týdny před terapií T buňkami; (pacienti s objemným onemocněním mohou podstoupit cytoredukční chemoterapii, ale léčba bude přerušena alespoň 3 týdny před infuzí T buněk); pacienti mohou dostat paliativní radiační terapii dva týdny před infuzí T buněk
• Klinicky významné autoimunitní poruchy nebo stavy imunosuprese; pacienti se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo komplexem souvisejícím s virem lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo se známou séropozitivitou protilátek proti HIV nebo s nedávnou patologickou kompletní odpovědí (PCR)+ na hepatitidu nejsou způsobilí pro tuto studii; virologické vyšetření bude provedeno do 6 měsíců od infuze T buněk; těžce snížený imunitní systém zjištěný u těchto infikovaných pacientů a možnost předčasné smrti by ohrozily cíle studie
• Současná léčba steroidy
• Pacienti nesmějí dostávat žádné další experimentální léky do 3 týdnů od zahájení léčby a musí se zotavit ze všech vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří nebyli negativní na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) v době jejich leukaferézy na 1246 nebo 2365, musí být znovu testováni, aby bylo jisté, že jsou PCR negativní
• Pacienti s anamnézou myokarditidy, perikarditidy, endokarditidy