Células T autólogas e ciclofosfamida no tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles que é metastático ou não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Documentação histopatológica do diagnóstico de sarcoma sinovial ou lipossarcoma mixoide com doença metastática ou irressecável que recebeu um regime contendo agente alquilante (como doxorrubicina mais ifosfamida); isso inclui pacientes que receberam um agente alquilante como parte da terapia adjuvante e tiveram recaída; os pacientes tratados no estudo PICCASSO que progrediram serão permitidos no estudo; "doença irressecável" deve incluir pacientes com doença localmente avançada em que uma cirurgia poderia ser tentada, mas onde esta cirurgia seria mutilante, debilitante e provavelmente não resultaria em sobrevida livre de doença a longo prazo; nesse cenário, um paciente pode escolher razoavelmente se submeter a terapia sistêmica de resgate/segunda linha, mas também pode buscar opções cirúrgicas agressivas como padrão de tratamento
• Capaz de tolerar altas doses de ciclofosfamida
• Expressão de NY-ESO-1 em > 25% do tumor por imuno-histoquímica (IHC) (pelo menos 2+)
• Expressão do antígeno leucocitário humano (HLA)-A0201; a tipagem HLA de alta resolução realizada em qualquer laboratório HLA experiente será aceita
• Status de desempenho Zubrod de '0-1'
• Pacientes com doença metastática devem ter doença mensurável bidimensionalmente por palpação no exame clínico ou imagem radiográfica (tomografia computadorizada [TC])
• Todos os pacientes devem ter um eletrocardiograma (ECG); todos os pacientes devem ter um teste de esforço normal dentro de 182 dias antes do tratamento
• Os pacientes já devem ter sido submetidos a leucaferese no protocolo 1246 ou 2365 antes da entrada neste estudo; pacientes que não puderem coletar um produto de leucaférese, por qualquer motivo, não poderão participar deste estudo
• Se houver um paciente com um sarcoma que expressa NY-ESO-1 que de outra forma seria elegível para o estudo, onde houver desacordo entre os patologistas em relação ao diagnóstico histopatológico, a elegibilidade será decidida pelo investigador principal (PI)
• Os pacientes devem ter células específicas de NY-ESO-1 já em produção; os pacientes devem ter células específicas de NY-ESO-1 que foram geradas e classificadas; essas células podem estar em processo de expansão ou expandidas e congeladas no momento da inscrição
• Pacientes com metástase cerebral definitivamente tratada e pacientes com 4 ou menos lesões não tratadas com menos de 1 cm cada serão incluídos a critério do investigador principal (PI)
• Os pacientes devem estar sem metformina pelo menos 2 semanas antes de receber terapia com células T
• Os pacientes devem ter hemoglobina A1C < 8,5%

Critério de exclusão:

• Pacientes para os quais não conseguimos gerar células específicas para NY-ESO-1
• Mulheres grávidas, lactantes, homens ou mulheres com capacidade reprodutiva que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes ou abstinência; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo nas duas semanas anteriores à entrada
• Creatinina sérica > 1,5 mg/dL ou taxa de filtração glomerular < 50
• Disfunção hepática significativa (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT] > 150 UI ou > 3x limite superior do normal [LSN])
• Bilirrubina > 1,6 mg/dL
• Tempo de protrombina (PT) > 1,5 x controle
• A maioria dos pacientes com sarcoma metastático terá metástase pulmonar e espera-se que a maioria tenha alguma falta de ar basal leve a moderada; esses pacientes serão permitidos no estudo desde que seu status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) seja 1; pacientes com disfunção pulmonar grave (>= distúrbios respiratórios de grau 3, conforme definido pelo Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v]4) não serão permitidos no estudo até que sua condição melhore; no entanto, os pacientes que experimentaram recentemente uma diminuição em sua função pulmonar serão submetidos a testes de função pulmonar; pacientes com volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) < 1,5L ou capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLco) (corrigido [corr] para hemoglobina [Hgb]) < 50% serão excluídos; pacientes com uma causa reversível de disfunção pulmonar podem ser submetidos a testes repetidos e inscritos se seus testes de função pulmonar (PFTs) atenderem aos critérios

• Todos os pacientes devem fazer ecocardiograma (eco) mostrando fração de ejeção (FE) > 50% e troponina e creatina quinase (CK) MB normais (o eco pode ser feito no momento do teste de estresse como eco de estresse); além disso, as seguintes anormalidades cardiovasculares significativas serão excluídas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva ativa e sintomática
  • Hipotensão clinicamente significativa
  • Sintomas de doença arterial coronariana
  • Presença de arritmias cardíacas no ECG com necessidade de terapia medicamentosa não estável há pelo menos 6 meses
• Pacientes com metástase cerebral sintomática não tratada ou metástase cerebral assintomática não tratada > 1 cm não poderão participar; além disso, pacientes com cinco ou mais metástases cerebrais não tratadas abaixo de 1 cm não poderão participar; o tratamento pode incluir cirurgia ou radiação estereotáxica a critério da equipe de tratamento do paciente; os pacientes devem estar sem esteróides ao iniciar a terapia
• Pacientes com infecções ativas ou temperatura oral > 38,2 C dentro de 72 horas após a entrada no estudo ou infecção sistêmica que requerem manutenção crônica ou terapia supressiva
• Agentes quimioterápicos (padrão ou experimental ou outras terapias imunossupressoras) menos de 3 semanas antes da terapia com células T; (pacientes com doença volumosa podem ser submetidos a quimioterapia citorredutora, mas o tratamento será interrompido pelo menos 3 semanas antes da infusão de células T); os pacientes podem receber radioterapia paliativa duas semanas antes da infusão de células T
• Distúrbios autoimunes clinicamente significativos ou condições de imunossupressão; pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou complexo associado ao vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 ou sabidamente soropositivos para anticorpos do HIV ou recentemente com resposta patológica completa (PCR)+ para hepatite não são elegíveis para este estudo; o teste de virologia será feito dentro de 6 meses após a infusão de células T; o sistema imunológico gravemente deprimido encontrado nesses pacientes infectados e a possibilidade de morte prematura comprometeriam os objetivos do estudo
• Tratamento atual com esteróides
• Os pacientes não devem receber nenhum outro medicamento experimental dentro de 3 semanas após o início do tratamento e devem ter se recuperado de todos os efeitos colaterais de tal terapia
• Os pacientes que não eram negativos para o vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) no momento da leucaférese em 1246 ou 2365 devem ser testados novamente para garantir que sejam negativos para PCR
• Pacientes com história de miocardite, pericardite, endocardite