Células T autólogas y ciclofosfamida en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejido blando metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Documentación histopatológica del diagnóstico de sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide con enfermedad metastásica o irresecable que han recibido un régimen que contiene un agente alquilante (como doxorrubicina más ifosfamida); esto incluye pacientes que recibieron un agente alquilante como parte de la terapia adyuvante y luego recayeron; los pacientes que fueron tratados en el ensayo PICCASSO que hayan progresado podrán participar en el estudio; "enfermedad irresecable" incluirá pacientes con enfermedad localmente avanzada en los que se podría intentar una cirugía pero en los que esta cirugía sería mutilante, debilitante y probablemente no daría como resultado una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo; en este entorno, un paciente podría optar razonablemente por someterse a una terapia sistémica de rescate/segunda línea, pero también podría optar por opciones quirúrgicas agresivas como estándar de atención
• Capaz de tolerar altas dosis de ciclofosfamida
• Expresión de NY-ESO-1 en > 25 % del tumor por inmunohistoquímica (IHC) (al menos 2+)
• Expresión del antígeno leucocitario humano (HLA)-A0201; Se aceptará la tipificación HLA de alta resolución realizada en cualquier laboratorio HLA experimentado.
• Estado funcional de Zubrod de '0-1'
• Los pacientes con enfermedad metastásica deben tener una enfermedad bidimensional medible mediante palpación en el examen clínico o imágenes radiográficas (tomografía computarizada [TC])
• Todos los pacientes deben tener un electrocardiograma (ECG); todos los pacientes deben tener una prueba de esfuerzo normal dentro de los 182 días previos al tratamiento
• Los pacientes ya deben haber sido sometidos a leucoféresis en el protocolo 1246 o 2365 antes de ingresar a este estudio; los pacientes a los que no se les pueda recolectar un producto de leucoféresis, por cualquier motivo, no podrán participar en este estudio
• Si hay un paciente con un sarcoma que expresa NY-ESO-1 que de otro modo sería elegible para el ensayo, donde ha habido desacuerdo entre los patólogos con respecto al diagnóstico histopatológico, el investigador principal (PI) decidirá sobre la elegibilidad.
• Los pacientes deben haber tenido células específicas de NY-ESO-1 ya en producción; los pacientes deben tener células específicas de NY-ESO-1 que se hayan generado y clasificado; estas celdas pueden estar en proceso de expansión o expandidas y congeladas en el momento de la inscripción
• Los pacientes con metástasis cerebral tratada definitivamente y los pacientes con 4 o menos lesiones no tratadas de menos de 1 cm cada una se incluirán a discreción del investigador principal (PI)
• Los pacientes deben estar sin metformina al menos 2 semanas antes de recibir la terapia con células T
• Los pacientes deben tener hemoglobina A1C < 8,5%

Criterio de exclusión:

• Pacientes para los que no podemos generar células específicas NY-ESO-1
• Mujeres embarazadas, madres lactantes, hombres o mujeres en edad reproductiva que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las dos semanas anteriores a la entrada
• Creatinina sérica > 1,5 mg/dl o tasa de filtración glomerular < 50
• Disfunción hepática significativa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT] > 150 UI o > 3 veces el límite superior de lo normal [LSN])
• Bilirrubina > 1,6 mg/dL
• Tiempo de protrombina (TP) > 1,5 x control
• La mayoría de los pacientes con sarcoma metastásico tendrán metástasis pulmonar y se espera que la mayoría tenga una dificultad para respirar inicial leve a moderada; estos pacientes podrán participar en el estudio siempre que su estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) sea 1; los pacientes con disfunción pulmonar grave (>= trastornos respiratorios de grado 3 según la definición de Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v]4) no podrán participar en el estudio hasta que su condición mejore; sin embargo, los pacientes que hayan experimentado recientemente una disminución de su función pulmonar deberán someterse a pruebas de función pulmonar; se excluirán los pacientes con volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) < 1,5L o capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) (corregida [corr] por hemoglobina [Hgb]) < 50%; los pacientes con una causa reversible de disfunción pulmonar pueden someterse a pruebas repetidas e inscribirse si sus pruebas de función pulmonar (PFT) cumplen con el criterio

• Todos los pacientes deben tener un ecocardiograma (eco) que muestre fracción de eyección (FE) > 50% y MB de troponina y creatina quinasa (CK) normales (el eco se puede hacer en el momento de la prueba de esfuerzo como un eco de esfuerzo); además, se excluirán las siguientes anomalías cardiovasculares significativas:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática activa
  • Hipotensión clínicamente significativa
  • Síntomas de la enfermedad de las arterias coronarias
  • Presencia de arritmias cardíacas en el electrocardiograma que requieren tratamiento farmacológico que no ha sido estable durante al menos 6 meses
• Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas o metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas > 1 cm no podrán participar; además, los pacientes con cinco o más metástasis cerebrales no tratadas de menos de 1 cm no podrán participar; el tratamiento puede incluir cirugía o radiación estereotáctica a discreción del equipo de tratamiento del paciente; los pacientes deben estar sin esteroides al comenzar la terapia
• Pacientes con infecciones activas o temperatura oral > 38,2 C dentro de las 72 horas previas al ingreso al estudio o infección sistémica que requiera mantenimiento crónico o terapia de supresión
• Agentes quimioterapéuticos (estándar o experimental u otras terapias inmunosupresoras) menos de 3 semanas antes de la terapia con células T; (los pacientes con enfermedad voluminosa pueden someterse a quimioterapia citorreductora, pero el tratamiento se suspenderá al menos 3 semanas antes de la infusión de células T); los pacientes pueden recibir radioterapia paliativa dos semanas antes de la infusión de células T
• Trastornos autoinmunes clínicamente significativos o condiciones de inmunosupresión; los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o complejo asociado con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o que se sabe que son seropositivos para anticuerpos contra el VIH o que se sabe que recientemente tienen una respuesta patológica completa (PCR)+ para hepatitis no son elegibles para este estudio; las pruebas de virología se realizarán dentro de los 6 meses posteriores a la infusión de células T; el sistema inmunitario severamente deprimido que se encuentra en estos pacientes infectados y la posibilidad de muerte prematura comprometerían los objetivos del estudio
• Tratamiento actual con esteroides
• Los pacientes no deben recibir ningún otro medicamento experimental dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento y deben haberse recuperado de todos los efectos secundarios de dicha terapia.
• Los pacientes que no dieron negativo para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento de su leucaféresis en 1246 o 2365 deben volver a hacerse la prueba para asegurarse de que son PCR negativos.
• Pacientes con antecedentes de miocarditis, pericarditis, endocarditis