Biomarker dzieci z rodzinną historią autoimmunologiczną

Cel: Aby zidentyfikować biomarkery w tej podgrupie pacjentów z autyzmem, zaprojektować oparty na białku system testowy do skriningu surowicy pod kątem tych biomarkerów i potwierdzić, że te przeciwciała w surowicy są nadal obecne po roku.

Uzasadnienie: Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) stanowią coraz ważniejszy problem zdrowia publicznego. Szacunkowa częstość występowania ASD waha się od 1/500 do 1/150 dzieci. Dane retrospektywne wskazują na dysfunkcję układu odpornościowego u niektórych z tych dzieci, a u dzieci z autyzmem zgłaszano zwiększoną częstość występowania rodzinnej historii autoimmunologicznej (FAH). Reakcje behawioralne na terapię immunomodulującą, chociaż w badaniach niekontrolowanych, wskazują na rolę autoimmunizacji w patogenezie. Wstępne prace prospektywne zasugerowały immunologiczną etiologię autyzmu w oparciu o wysoką częstość przeciwciał śródbłonka mózgu (BEA) u dzieci z regresją językową, z których 2/3 ma spektrum autystyczne iz autyzmem bez regresji językowej. Badania kontrolne u niewielkiej liczby pacjentów wykazały utrzymywanie się BEA po co najmniej roku. Specyficzne epitopy układu nerwowego nie zostały zidentyfikowane.

Populacja: Około 15 dzieci z klinicznie zdiagnozowanym autyzmem, które mają krewnych pierwszego stopnia (rodzice, bracia, siostry lub dzieci) z zaburzeniami autoimmunologicznymi wymienionymi w kwestionariuszu. Dzieci ze spektrum autyzmu bez historii autoimmunologicznej i rodzeństwo dopasowane grupy kontrolne bez ASD z Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) z zdeidentyfikowanymi danymi w bazie danych SFARI zostaną dopasowane pod względem wieku, płci i pochodzenia etnicznego. Próbki osocza i dane psychometryczne z bazy danych zostaną przekazane za pośrednictwem bazy danych do analizy w laboratorium dr Reitera.

Projekt: Badacze starają się zidentyfikować biomarkery białkowe w surowicy dzieci ze starannie scharakteryzowanym autyzmem, które mają rodzinną historię autoimmunologiczną u krewnych pierwszego stopnia (FAH). Defekty poznawcze w mysim modelu kompleksu stwardnienia guzowatego ze spektrum zaburzeń autystycznych można złagodzić rapamycyną, lekiem immunosupresyjnym, co wskazuje na prawdopodobieństwo, że autoimmunizacja odgrywa rolę w patogenezie autyzmu. Aby przyspieszyć identyfikację tych biomarkerów, badacze wykorzystają profilowanie proteomiczne u Drosophila melanogaster. Układ nerwowy Drosophila (muchy) jest wysoce homologiczny z ludzkim na poziomie molekularnym, a szlaki genetyczne rozwoju i funkcji synaptycznych są wysoce konserwatywne. Kilka ludzkich chorób neurogenetycznych, w tym Huntingtona, Alzheimera, łamliwego chromosomu X, rdzeniowej ataksji móżdżkowej i choroby Parkinsona, zostało z powodzeniem zbadanych przy użyciu modeli genetycznych much. Przeciwciała monoklonalne wytworzone przeciwko całkowitemu homogenatowi mózgu muchy reagują krzyżowo z ludzką tkanką nerwową i są wysoce specyficzne w rozpoznawaniu określonych podzbiorów neuronów w ludzkim układzie nerwowym. Naszym celem jest identyfikacja biomarkerów w tej grupie pacjentów z autyzmem, zaprojektowanie opartego na białku systemu testowego do badania surowicy pod kątem tych biomarkerów i potwierdzenie, że te przeciwciała w surowicy są trwałe. Podobne podejście zastosował dr Levin w celu zidentyfikowania autoantygenu ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w mielopatii/skurczu tropikalnym związanym z chorobą związaną z ludzkim wirusem T-limfotropowym typu 1. Grupa dr Reitera wykorzystuje obecnie profilowanie proteomiczne u Drosophila do identyfikacji białek docelowych genu zespołu Angelmana, UBE3A.