Szczepionka z komórkami guza trzustki (GVAX), cyklofosfamid w małej dawce, frakcjonowana stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) i chemioterapia FOLFIRINOX u pacjentów z usuniętym gruczolakorakiem trzustki

Eksperymentalny: Kohorta 1: SBRT i FOLFIRINOX

Początkowych 3 pacjentów leczono SBRT i pełną dawką FOLFIRINOX i obserwowano przez pierwsze 2 cykle (8 tygodni) pod kątem toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Jeżeli u 2-3 pacjentów zaobserwowano niekontrolowaną biegunkę stopnia 3-4, u 2-3 pacjentów zaobserwowano małopłytkowość stopnia 3-4 lub jeśli u 3 pacjentów zaobserwowano neutropenię stopnia 3-4 w ciągu pierwszych 2 cykli podawania FOLFIRINOXU (8 tygodni), wówczas poziom dawki zostanie uznany za niedopuszczalny.

Promieniowanie: Stereotaktyczne promieniowanie ciała

Kohorta 1 i 2: SBRT (6,6 Gy na dzień, dawka całkowita 33 Gy) będzie podawana przez 5 dni w ciągu 6–10 tygodni od operacji trzustki (Whipple’a).

Kohorta 3: SBRT (6,6 Gy) będzie podawane przez 5 dni, począwszy od 13–17 dni po pierwszej dawce CY/GVAX.

Inne nazwy:

• SBRT

Lek: FOLFIRINOX

FOLFIRINOX podaje się w sześciu 28-dniowych cyklach, rozpoczynając co najmniej 1 tydzień po SBRT.

FOLFIRINOX składa się z następujących leków podawanych dożylnie w 1. i 15. dniu każdego cyklu:

Oksaliplatyna (85 mg/m^2), irynotekan (180 mg/m^2), leukoworyna (400 mg/m^2), fluorouracyl (bolus 400 mg/m^2, a następnie ciągły wlew 2400 mg/m^2 przez 46-48 godzin);

zmodyfikowany FOLFIRINOX składa się z tego samego schematu opisanego powyżej, ale bez bolusa fluorouracylu 400 mg/m22.

Eksperymentalny: Kohorta 2: SBRT i zmodyfikowany FOLFIRINOX

Następnych 4 pacjentów leczono SBRT i zmodyfikowanym FOLFIRINOX i obserwowano przez pierwsze 2 cykle (8 tygodni) pod kątem toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Jeżeli u żadnego pacjenta nie zaobserwuje się biegunki stopnia 3-4, małopłytkowości lub neutropenii, następna grupa pacjentów otrzyma SBRT, zmodyfikowany FOLFIRINOX i GVAX (z Cy).

Promieniowanie: Stereotaktyczne promieniowanie ciała

Kohorta 1 i 2: SBRT (6,6 Gy na dzień, dawka całkowita 33 Gy) będzie podawana przez 5 dni w ciągu 6–10 tygodni od operacji trzustki (Whipple’a).

Kohorta 3: SBRT (6,6 Gy) będzie podawane przez 5 dni, począwszy od 13–17 dni po pierwszej dawce CY/GVAX.

Inne nazwy:

• SBRT

Lek: FOLFIRINOX

FOLFIRINOX podaje się w sześciu 28-dniowych cyklach, rozpoczynając co najmniej 1 tydzień po SBRT.

FOLFIRINOX składa się z następujących leków podawanych dożylnie w 1. i 15. dniu każdego cyklu:

Oksaliplatyna (85 mg/m^2), irynotekan (180 mg/m^2), leukoworyna (400 mg/m^2), fluorouracyl (bolus 400 mg/m^2, a następnie ciągły wlew 2400 mg/m^2 przez 46-48 godzin);

zmodyfikowany FOLFIRINOX składa się z tego samego schematu opisanego powyżej, ale bez bolusa fluorouracylu 400 mg/m22.

Eksperymentalny: Kohorta 3: CY, GVAX, SBRT i zmodyfikowany FOLFIRINOX

Ostatnich 12 pacjentów otrzyma Cy, GVAX, SBRT i zmodyfikowany FOLFIRINOX.

Promieniowanie: Stereotaktyczne promieniowanie ciała

Kohorta 1 i 2: SBRT (6,6 Gy na dzień, dawka całkowita 33 Gy) będzie podawana przez 5 dni w ciągu 6–10 tygodni od operacji trzustki (Whipple’a).

Kohorta 3: SBRT (6,6 Gy) będzie podawane przez 5 dni, począwszy od 13–17 dni po pierwszej dawce CY/GVAX.

Inne nazwy:

• SBRT

Lek: FOLFIRINOX

FOLFIRINOX podaje się w sześciu 28-dniowych cyklach, rozpoczynając co najmniej 1 tydzień po SBRT.

FOLFIRINOX składa się z następujących leków podawanych dożylnie w 1. i 15. dniu każdego cyklu:

Oksaliplatyna (85 mg/m^2), irynotekan (180 mg/m^2), leukoworyna (400 mg/m^2), fluorouracyl (bolus 400 mg/m^2, a następnie ciągły wlew 2400 mg/m^2 przez 46-48 godzin);

zmodyfikowany FOLFIRINOX składa się z tego samego schematu opisanego powyżej, ale bez bolusa fluorouracylu 400 mg/m22.

Lek: Cyklofosfamid

Cyklofosfamid (Cy) 200 mg/m^2 podany jeden dzień przed GVAX (dzień 0). Jedna dawka zostanie podana przed SBRT i FOLFIRINOX i cztery dodatkowe dawki po zakończeniu FOLFIRINOX, co daje w sumie 5 dawek. Następnie co 6 miesięcy można podawać dodatkowe dawki przypominające CY/GVAX, aż do nawrotu choroby.

Inne nazwy:

• Cytoksan
• Cy

Biologiczny: Szczepionka na trzustkę GVAX

GVAX podany dzień po Cy (dzień 1). Jedna dawka zostanie podana przed SBRT i FOLFIRINOX i cztery dodatkowe dawki po zakończeniu FOLFIRINOX, co daje w sumie 5 dawek. Następnie co 6 miesięcy można podawać dodatkowe dawki przypominające CY/GVAX, aż do nawrotu choroby.

Inne nazwy:

• Szczepionka PANC 10.05 pcDNA-1/GM-Neo i PANC 6.03 pcDNA-1/GM-Neo
• GVAX

Toksyczność ograniczająca dawkę

Liczba uczestników, u których wystąpiła biegunka, neutropenia i trombocytopenia stopnia 3–4 w ciągu pierwszych 2 cykli (8 tygodni) leczenia, niezależnie od przypisania. Wskaźniki każdej z tych toksyczności uznano za niedopuszczalne, jeśli wynosiły odpowiednio 40%, 60% i 40%. Do określenia, czy można bezpiecznie przejść do następnej kohorty, zastosowano regułę decyzyjną podobną do tradycyjnego projektu 3+3.

Zdarzenia niepożądane związane z Cy/GVAX stopnia 3. lub wyższego

Liczba uczestników, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane stopnia 3 lub wyższego przypisane szczepionce trzustkowej Cy lub GVAX. Każde zdarzenie niepożądane (zgodnie z definicją NCI CTCAE v4.0) zliczano tylko raz dla danego pacjenta.

Całkowite przeżycie (OS)

OS mierzono jako czas od daty operacji do śmierci lub zakończenia okresu obserwacji. OS ocenzurowano w dniu, w którym po raz ostatni stwierdzono, że pacjent przeżył, w przypadku pacjentów nieposiadających dokumentacji śmierci w momencie analizy. Oszacowanie na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.

Przeżycie wolne od choroby (DFS)

DFS mierzono jako czas od daty operacji do nawrotu lub śmierci raka trzustki. Stan choroby monitorowano za pomocą badań radiologicznych wykonywanych mniej więcej co 12 tygodni. DFS ocenzurowano na podstawie daty ostatniego badania radiologicznego u pacjentów, którzy w momencie analizy nie posiadali dokumentacji dotyczącej wznowy nowotworu lub śmierci. Oszacowanie na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.

Przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS)

DMFS mierzono jako czas od daty operacji do progresji choroby przerzutowej lub śmierci. Progresja choroby z przerzutami to pojawienie się jednej lub większej liczby nowych zmian poza obszarem guza pierwotnego (trzustka). Stan choroby monitorowano za pomocą badań radiologicznych wykonywanych mniej więcej co 12 tygodni. DMFS cenzurowano na podstawie daty ostatnich badań radiograficznych u pacjentów bez dokumentacji dotyczącej progresji choroby przerzutowej lub śmierci w momencie analizy. Oszacowanie na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.

Wolność od lokalnego postępu (FFLP)

FFLP mierzono jako czas od daty operacji do nawrotu choroby w trzustce lub śmierci. Stan choroby monitorowano za pomocą badań radiologicznych wykonywanych mniej więcej co 12 tygodni. FFLP cenzurowano na podstawie daty ostatnich badań radiograficznych u pacjentów, którzy w momencie analizy nie posiadali dokumentacji dotyczącej miejscowego wznowy choroby lub śmierci. Oszacowanie na podstawie krzywej Kaplana-Meiera.