Badanie mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa FORE8394 u uczestników z nowotworem przenoszącym zmiany BRAF

Kryteria przyjęcia

Grupa A:

1. Mężczyźni i kobiety, w wieku ≥10 lat i ważący ≥30 kg.
2. Rozpoznanie histologiczne guza litego lub pierwotnego guza OUN.
3. Dokumentacja fuzji genu BRAF w guzie i/lub krwi wykryta za pomocą analitycznie potwierdzonego testu poprzez sekwencjonowanie DNA lub sekwencjonowanie RNA (transkryptomu).
4. Przygotuj archiwalną próbkę tkanki zawierającą wystarczającą ilość guza do przeprowadzenia centralnego sekwencjonowania nowej generacji (NGS) i analizy biomarkerów. Jeśli archiwalna próbka tkanki nie jest dostępna, zamiast niej można przedstawić nowo pobraną (przed leczeniem) biopsję guza.
5. Zgoda na dostarczenie skanu(ów) przed punktem wyjściowym w celu oceny zmiany trajektorii guza (preferowane co najmniej 2). W przypadku uczestników z LGG należy dołożyć wszelkich starań, aby w miarę możliwości zapewnić centralnemu dostawcy obrazowania 3 do 4 skanów przed rozpoczęciem badania.
6. Otrzymał co najmniej dostępną standardową terapię, nie toleruje dostępnych terapii lub badacz ustalił, że leczenie standardową terapią nie jest właściwe.

7. Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszymi terapiami (chemioterapia; radioterapia; operacja) muszą ustąpić do stopnia 1. lub do stanu początkowego, z wyjątkiem

   1. Łysienie (stopień ≤2)
   2. Neuropatia czuciowa (stopień ≤2)
   3. Inne zdarzenia niepożądane, które ustąpiły do ​​stopnia ≤2, które zgodnie z oceną kliniczną badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa uczestnika.

Grupa B.:

1. Mężczyźni i kobiety, w wieku ≥10 lat i ważący ≥30 kg.
2. Rozpoznanie histologiczne glejaka lub guza glejowego stopnia 3. lub 4. (w tym glioblastoma, gwiaździak anaplastyczny, gwiaździak wysokiego stopnia z cechami piloidalnymi, gwiaździak włosowaty, glejak, anaplastyczny wielopostaciowy żółtakogwiaździak, anaplastyczny skąpodrzewiak, anaplastyczny skąpodrzewiakogwiaździak nieokreślony [NOS] lub wysoka stopnia glejaka zwojowego) lub ma uprzednią, potwierdzoną histologicznie diagnozę glejaka stopnia 2, a obecnie ma wyniki radiograficzne lub histopatologiczne zgodne z HGG (stopień 3 lub 4 Światowej Organizacji Zdrowia [WHO][2021]). Uwaga: Jeśli nieanaplastyczny pleomorficzny żółtakogwiaździak zostanie ponownie wycięty przy wzroście i okaże się, że ma histologię stopnia ≥ 2, zostanie to uznane za kwalifikujące się.
3. Otrzymali co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii, w tym radioterapię. UWAGA: Pacjenci, u których radioterapia nie jest uważana za standardową opiekę, mogą nadal kwalifikować się do badania.
4. Udokumentowana mutacja BRAF V600E w guzie i/lub krwi (jeśli pojedynczy test ma wystarczające pokrycie analityczne) wykryta za pomocą zwalidowanego analitycznie testu metodą NGS lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
5. Archiwalna próbka tkanki sprzed mniej niż 24 miesięcy od daty badania przesiewowego lub >24 miesięcy, jeśli uczestnik nigdy nie otrzymał terapii celowanej, lub świeża biopsja jest wymagana, jeśli archiwalna próbka nie jest dostępna do retrospektywnego testu potwierdzającego. Preferowana jest tkanka uzyskana najbliżej rozpoczęcia tej próby koszykowej.
6. Mierzalna choroba w oparciu o RANO HGG określona przez radiograficzny BICR.

7. Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszymi terapiami (np. chemioterapią, radioterapią, zabiegiem chirurgicznym) muszą ustąpić do stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego, z wyjątkiem:

   1. Łysienie (stopień ≤2)
   2. Neuropatia czuciowa (stopień ≤2)
   3. Inne zdarzenia niepożądane, które ustąpiły do ​​stopnia ≤2, które zgodnie z kliniczną oceną badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa uczestnika
8. Uczestnicy otrzymujący leczenie kortykosteroidami muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę deksametazonu ≤8 mg/dobę lub równoważne leczenie kortykosteroidami przez 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.

Kryteria wyłączenia:

Grupa A:

1. Uczestnicy ze znaną współwystępującą zmianą NF1 i/lub mutacjami związanymi z RAS.
2. Uczestnicy z dowodami mutacji subklonalnych lub heterogeniczności, które wskazują na wcześniejszy efekt leczenia zamiast mutacji kierowcy.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorami RAF/BRAF działającymi na zmiany BRAF klasy 2 w zaawansowanej chorobie nieoperacyjnej lub z przerzutami (takie jak tovorafenib [wcześniej znany jako DAY 101, TAK 580 i MLN 2480], KIN-2787, BGB-3245 i CFT1946).
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK.
5. Inhibitory kinazy tyrozynowej i/lub terapie celowane są dozwolone (inne niż inhibitory szlaku BRAF/MAPK zgodnie z Kryteriami wykluczenia 3 i 4) i będą ograniczone do nie więcej niż liczby linii terapii, które są zgodne ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. UWAGA: Nie ma ograniczeń co do liczby linii chemioterapii lub immunoterapii.
6. Nowotwór złośliwy ze współwystępującymi aktywującymi mutacjami RAS w dowolnym momencie.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
8. Obecny lub planowany udział w badaniu badanego czynnika lub urządzenia.
9. Mają upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie doustnego FORE8394 lub kobicystatu (takie jak choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania i resekcja jelita cienkiego).

10. Otrzymują obecnie (w ciągu 7 dni od dnia 1. cyklu 1) lub planują otrzymać w ramach uczestnictwa:

    1. Leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 (inne niż kobicystat). Ograniczenia obejmują żywność lub leki ziołowe, w tym sok grejpfrutowy i owoce cytrusowe pokrewne grejpfrutowi/grejpfrutowi (np. pomarańcze z Sewilli, pomelo) i ziele dziurawca.
    2. Środki, które są przeciwwskazane z kobicystatem. Uwaga: W przypadku uczestników, którzy nie mają innej opcji niż środki mogące wchodzić w interakcje z kobicystatem, ale które nie są przeciwwskazane, dawka tego środka musi zostać zmieniona lub schemat musi być zgodny z zaleceniami dotyczącymi kobicystatu i zatwierdzony przez monitora medycznego.

Grupa B.:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF, ERK i/lub MEK.
2. Znane lub podejrzewane zmiany genów związane z nerwiakowłókniakowatością-1 (NF-1) i/lub Ras.
3. Niekontrolowana współistniejąca choroba, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
4. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
5. Obecny lub planowany udział w badaniu badanego czynnika lub urządzenia.
6. Mają zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego FORE8394 lub kobicystatu (takie jak choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).

7. Otrzymują obecnie (w ciągu 7 dni od dnia 1. cyklu 1) lub planują otrzymać w ramach uczestnictwa:

   1. Leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 (inne niż kobicystat). Ograniczenia obejmują żywność lub leki ziołowe, w tym sok grejpfrutowy, grejpfrutowe/pokrewne owoce cytrusowe (np. pomarańcze z Sewilli, pomelo) i ziele dziurawca.
   2. Środki, które są przeciwwskazane z kobicystatem

   i) W przypadku uczestników, którzy nie mają innej możliwości niż środki, które mogą wchodzić w interakcje z kobicystatem, ale które nie są przeciwwskazane, dawka tego środka musi zostać zmieniona lub schemat musi być zgodny z zaleceniami dotyczącymi kobicystatu i zatwierdzony przez monitora medycznego.