Terapia falą uderzeniową przewlekłych owrzodzeń stopy cukrzycowej

[Wstęp]

Szacuje się, że 5,5% populacji Danii cierpi na cukrzycę, co odpowiada ponad 320 000 osób. Wśród duńskich pacjentów z cukrzycą roczna zachorowalność na owrzodzenia stóp jest wyższa niż 3000, a chorobowość wyższa niż 22 000. U diabetyków ryzyko owrzodzenia stopy w ciągu całego życia wynosi 15%.

Amputacja jest możliwą konsekwencją owrzodzenia stopy cukrzycowej. 19-letnie badanie kontrolne przeprowadzone na nowo zdiagnozowanych cukrzykach wykazało, że częstość amputacji wynosi 400 na 100 000 cierpliwe lata.

Koszty ekonomiczne związane z owrzodzeniem stopy cukrzycowej różnią się w zależności od ciężkości i leczenia owrzodzenia. W Danii koszty obejmujące leczenie szpitalne, leczenie ambulatoryjne, opiekę domową i inne usługi społeczne zostały obliczone na (w koronach duńskich 2009):

• Wygojony owrzodzenie stopy bez niedokrwienia: 152.800
• Zagojony owrzodzenie stopy z niedokrwieniem: 252. 800
• Owrzodzenie stopy z niewielką amputacją: 407.900
• Owrzodzenie stopy z dużą amputacją: 597.300

Grupy obejmujące owrzodzenia stopy z mniejszą lub większą amputacją obejmują 5% całkowitej liczby owrzodzeń stopy cukrzycowej (co odpowiada 150 amputacjom rocznie). Całkowite koszty owrzodzeń stopy cukrzycowej wynoszą 793 miliony koron duńskich.

Owrzodzenia stóp zmniejszają mobilność pacjentów i jakość ich życia. Amputacja jest jednym z najbardziej przerażających powikłań cukrzycy i wpływa na jakość życia pacjentów w takim samym stopniu, jak niewydolność serca i udar mózgu.

Leczeniem owrzodzeń stopy cukrzycowej w kilku miejscach w Danii zajmują się multidyscyplinarne zespoły. W ten sposób kontrola metaboliczna, oczyszczanie ran, chirurgia naczyniowa, leczenie infekcji, uśmierzanie bólu, terapia zajęciowa itp. odbywa się w jednym specjalistycznym oddziale szpitalnym. Równolegle z reorganizacją duńskiego systemu opieki zdrowotnej w latach 2000-2011 nastąpił znaczny spadek liczby dużych amputacji spowodowanych cukrzycą. Jednak nie zaobserwowano spadku w grupie drobnych amputacji i możliwe, że pacjenci są teraz wcześniej identyfikowani do amputacji, unikając w ten sposób poważnych amputacji. Podsumowując, wielu pacjentom z wrzodami cukrzycowymi nadal nie można zaoferować innego leczenia niż amputacja.

Istotne jest opracowanie uzupełniających możliwości leczenia najcięższych przypadków owrzodzeń stopy cukrzycowej. Celem jest optymalizacja gojenia się owrzodzeń i amputacji mniejszej liczby pacjentów.

W dziedzinie owrzodzeń stopy cukrzycowej prowadzone są liczne badania mające na celu rozwinięcie istniejących metod leczenia i znalezienie nowych technik terapeutycznych. Pozaustrojowa terapia falą uderzeniową (ESWT) to obiecująca nowa opcja leczenia wrzodów. ESWT jest od dawna znana w leczeniu kamicy nerkowej, a ostatnio została uznana za metodę leczenia regionalnych dolegliwości bólowych (takich jak zapalenie powięzi podeszwowej pięty i zapalenie nadkłykcia bocznego łokcia) oraz braku zrostu złamań kości długich. Ponadto za pomocą ESWT leczono chorobę niedokrwienną serca i chorobę Peyroniego. Niektóre badania wykazują pozytywne wyniki w leczeniu owrzodzeń stopy za pomocą ESWT.

W fizyce fale uderzeniowe to duże fluktuacje energii akustycznej. Po nałożeniu na tkankę fale uderzeniowe mogą stymulować anaboliczną odpowiedź komórkową, zwiększoną perfuzję krwi i neoangiogenezę. Fale uderzeniowe mogą ponadto promować działanie przeciwzapalne i regulację bólu. Na skalę molekularną po ESWT obserwuje się zwiększenie sygnalizacji TGF-beta1, VEGF, FGF-2 wraz ze zwiększonym poziomem NO i substancji P w tkance. Wykazano, że podczas gojenia się ran NO indukuje uwalnianie IGF poprzez szlak NF-kappaB. Jeśli chodzi o działanie przeciwzapalne, ESWT zmniejsza komórkową ekspresję metaloproteaz i interleukin.

Badania kliniczne testujące ESWT owrzodzeń stopy nie wykazały żadnych znaczących skutków ubocznych leczenia falą uderzeniową. Z badań tych wynika, że ​​ESWT jest bezpieczny w użyciu.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Zamiar]

Badacze chcą sprawdzić, czy niskoenergetyczna ESWT może pomóc w leczeniu złożonych owrzodzeń stopy cukrzycowej. Efekt ESWT zostanie oceniony poprzez pomiar wielkości rany i liczby całkowitego wygojenia, percepcji bólu za pomocą wizualnej skali analogowej. Uwzględnione zostaną również pomiary napięcia tlenu w skórze i czucia w stopach.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Hipoteza]

ESWT poprawia gojenie przewlekłych owrzodzeń stopy u pacjentów z cukrzycą. W tym badaniu badacze spodziewają się szybszego zmniejszenia powierzchni rany u pacjentów leczonych ESWT w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą jedynie leczenie zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Podstawową miarą wyniku dla ESWT jest

• Krótszy czas gojenia się ran

Drugorzędowymi miarami wyników dla ESWT są:

• Redukcja bólu
• Zwiększona perfuzja
• Bez skutków ubocznych

[Metoda]

Rekrutacja pacjentów: 6-miesięczna kolejna identyfikacja i włączenie pacjentów do Kliniki Leczenia Ran Oddziału Chirurgii Plastycznej OUH. Co roku do kliniki trafia około 400 pacjentów z nowymi owrzodzeniami. Pacjenci, którzy są nowo skierowani lub wcześniej związani z kliniką, mogą otrzymać propozycję udziału.

Randomizacja: Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej lub grupy kontrolnej przy użyciu wygenerowanej komputerowo tabeli wskazującej przydział.

Grupa interwencyjna: ESWT jako uzupełnienie leczenia zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Grupa kontrolna: Leczenie owrzodzeń zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

ESWT: W sumie 6-krotne leczenie w okresie 3 tygodni. Odstępy między ESWT będą wynosić 3 - 4 dni. ESWT zostanie przeprowadzona przy użyciu urządzenia do fali uderzeniowej DUOLITH SD1 T-Top firmy STORZ MEDICAL AG. Urządzenie posiada znak CE zarejestrowany do użytku ESWT.

Opis kursu interwencyjnego: Uczestnicy tej grupy będą mieli 8 konsultacji w okresie 7 tygodni. 6-krotny ESWT, a następnie 2-krotny okres kontrolny odpowiednio 2 i 4 tygodnie po ostatnim ESWT.

Opis kursu kontrolnego: Uczestnicy tej grupy będą mieli 4 konsultacje w okresie 7 tygodni. Pierwsza konsultacja przy zapisie. Druga, trzecia i czwarta konsultacja odpowiednio 3, 5 i 7 tygodni po zapisie. Te cztery konsultacje odpowiadają konsultacjom grupy interwencyjnej nr 1, 6, 7 i 8.

Dane wyjściowe: Podczas pierwszej konsultacji uczestnicy zostaną scharakteryzowani pod kątem następujących zmiennych:

• Seks
• Wiek
• Współchorobowość (określona ilościowo za pomocą wskaźnika Charlsona)
• Leczenie: leki przeciwcukrzycowe, przeciwbólowe (odpowiednie leki to NLPZ, neuroleptyki i opioidy), leki przeciwnadciśnieniowe, statyny / leki obniżające poziom cholesterolu
• Nawyki palenia i spożywania alkoholu
• Wskaźnik masy ciała
• Stan cywilny, poziom wykształcenia i rodzaj wykonywanego zawodu
• Klasyfikacja owrzodzeń stopy przy użyciu skali ran University of Texas
• Biochemia: HbA1c, CRP, leukocyty, s-Na, s-K, s-kreatynina, s-fosfataza alkaliczna, dehydrogenaza s-mleczanowa, poziomy s-cholesterolu
• Kolonizacja bakteryjna owrzodzenia

Parametry biochemiczne i dane dotyczące leczenia zostaną uzyskane z dokumentacji pacjenta. Nowe próbki krwi zostaną pobrane, jeśli w dokumentacji pacjenta nie ma odpowiednich wyników badań - ponadto wyniki nie mogą być starsze niż 2 miesiące.

Pacjenci włączeni do badania będą mieli dostęp do wszystkich zwykle oferowanych metod leczenia wrzodów. Informacje na temat innych sposobów leczenia i częstotliwości zostaną uzyskane z dokumentacji pacjentów uczestników i wywiadów z pacjentami.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Przetwarzanie danych]

Dane zostaną odnotowane w internetowym systemie REDCap. Dane będą przechowywane do zakończenia badania. Analiza zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania Stata.

W badaniu wykorzystywany jest tylko jeden zbieracz danych, który będzie również wprowadzał dane do REDCap. Jeśli jednak dane nie są dostępne lub ich brakuje, określone pomiary zostaną wykluczone z analizy. Brakujące dane zostaną zgłoszone wraz z opublikowanymi wynikami badań.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Statystyka]

Głównym punktem końcowym badania jest średnie procentowe zmniejszenie powierzchni owrzodzenia. Jeśli dane mają rozkład normalny (określony za pomocą wykresu probitowego lub logitowego), analizę statystyczną można przeprowadzić za pomocą testu t-Studenta. Dane o rozkładzie innym niż normalny można analizować za pomocą transformacji danych lub statystyk nieparametrycznych (test sumy rang Wilcoxona lub test U Manna-Whitneya). Inne dane liczbowe (ciśnienie tlenu w skórze, ocena bólu, stosowanie środków przeciwbólowych) można ocenić statystycznie w taki sam sposób, jak zmniejszenie powierzchni owrzodzenia.

Całkowite wyleczenie owrzodzenia jest traktowane jako binarne dane punktu końcowego. Zostaną obliczone i porównane proporcje wyzdrowienia pomiędzy grupą interwencyjną a grupą kontrolną - określony zostanie współczynnik ryzyka i przedziały ufności. Istotność danych zostanie sprawdzona za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona (alternatywnie dokładnego testu Fishera, jeśli materiał danych jest mały / nie pasuje do testu chi). Dane dotyczące zmysłu dotyku zostaną ocenione w ten sam sposób.

Porównanie jakości życia pacjentów w grupie interwencyjnej i kontrolnej opiera się na średnich wynikach kwestionariusza.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Moc badania]

Badanie to należy traktować jako badanie pilotażowe. Wcześniejsze badania nad leczeniem owrzodzeń metodą ESWT skupiały się na populacjach badanych, które różnią się od naszej. Badacze uważają nasz projekt za wyjątkowy, ponieważ nie byli w stanie zidentyfikować wcześniejszych badań z wykorzystaniem standardowej grupy kontrolnej w celu porównania z interwencją z 6-krotnym ESWT w ciągu 3 tygodni.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Wykonalność projektu]

Projekt realizowany jest jako licencjacki rok naukowy w okresie 1/9-2014 - 1/9-2015. Studentka medycyny Sune Møller Jeppesen zostaje przyjęta na studia licencjackie na Wydziale Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Południowej Danii. Student studiów licencjackich pracuje pod kierunkiem głównego promotora Larsa Lunda, profesora, MD, DMSci. Knud Bonnet Yderstræde, doktor nauk medycznych, i Benjamin Schnack Rasmussen, doktorant, MD są współkierownikami projektu. Praca studenta będzie polegać przede wszystkim na konsultacjach ESWT i zbieraniu danych. Student zostanie przeszkolony w zakresie odpowiednich technik potrzebnych do pomiaru efektów ESWT.

Na Oddziale Urologii dostępne jest zaplecze biurowe dla studentów studiów I stopnia. Gabinet oraz urządzenia do pomiarów klinicznych dostępne są w Klinice Rany Oddziału Chirurgii Plastycznej OUH. Zakupione zostanie urządzenie Shockwave (patrz informacje o budżecie).

Projekt zostanie zarejestrowany przez odpowiednie władze, w tym Duńską Agencję Ochrony Danych i Komitet ds. Etyki Badań nad Zdrowiem, Dania.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Opublikowanie]

Wyniki badań zostaną zgłoszone do publikacji w międzynarodowym czasopiśmie naukowym. Ponadto wyniki będą prezentowane na konferencjach naukowych w ramach interesujących nas dziedzin.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Gospodarka]

Badacze poszukują finansowania badań od organizacji prywatnych i publicznych. Śledczy ubiegają się o 120 tys Korona duńska (DKK) na pokrycie 12-miesięcznej pensji studenta studiów licencjackich i 371.125 DKK na zakup urządzenia do fali uderzeniowej. Koszty związane z zapleczem biurowym to 14.500 DKK. Koszty ogólne projektu wynoszą 3% całkowitych kosztów. Całkowity koszt projektu to 520.794 DKK.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Znaczenie projektu]

Celem projektu jest ocena leczniczych efektów ESWT. Jeśli ESWT może skutecznie poprawić gojenie powikłanych owrzodzeń stopy cukrzycowej, należy rozważyć wdrożenie ESWT w wytycznych klinicznych dotyczących leczenia owrzodzeń. Lepsze gojenie się owrzodzeń może potencjalnie poprawić jakość życia pacjentów i zmniejszyć liczbę pacjentów z cukrzycą, którzy są amputowani (lub przynajmniej opóźniają amputacje). Później można przeprowadzić badania w celu udoskonalenia ESWT wrzodu.

Udowodnione działanie ESWT na gojenie wrzodów może również zainspirować przyszłe badania mające na celu przetestowanie efektów ESWT w kontekście innych stanów klinicznych. Prawdopodobnie ESWT może być stosowany w kilku sytuacjach, w których pożądane są efekty regeneracyjne i przeciwzapalne.