Terapia con onde d'urto delle ulcere del piede diabetico cronico

[Introduzione]

Si stima che il 5,5% della popolazione danese soffra di diabete, corrispondente a più di 320.000 persone. Tra i pazienti diabetici danesi l'incidenza annuale delle ulcere del piede è superiore a 3.000 e la prevalenza superiore a 22.000. I diabetici hanno un rischio per tutta la vita di ulcere del piede del 15%.

L'amputazione è una possibile conseguenza dell'ulcera del piede diabetico. Uno studio di follow-up di 19 anni eseguito su diabetici di nuova diagnosi mostra un'incidenza di amputazione di 400 per 100.000 anni pazienti.

I costi economici associati a un'ulcera del piede diabetico variano a seconda della gravità e del trattamento dell'ulcera. In Danimarca i costi, comprese le cure ospedaliere, le cure ambulatoriali, l'assistenza domiciliare e altri servizi sociali, sono stati calcolati come (scritto in corone danesi 2009):

• Ulcera del piede guarita senza ischemia: 152.800
• Ulcera del piede guarita con ischemia: 252. 800
• Ulcera del piede con amputazione minore: 407.900
• Ulcera del piede con amputazione maggiore: 597.300

I gruppi che includono le ulcere del piede con amputazione minore o maggiore comprendono il 5% del numero totale di ulcere del piede diabetico (corrispondenti a 150 amputazioni all'anno). I costi totali delle ulcere del piede diabetico ammontano a 793 milioni di corone danesi.

Le ulcere del piede riducono la mobilità dei pazienti e la loro qualità di vita. L'amputazione è tra le complicanze più temute del diabete e influisce sulla qualità della vita dei pazienti tanto quanto lo scompenso cardiaco e l'ictus cerebrale.

Il trattamento delle ulcere del piede diabetico è curato in diverse località della Danimarca da équipe multidisciplinari. Così il controllo metabolico, lo sbrigliamento delle ferite, la chirurgia vascolare, il trattamento delle infezioni, il sollievo dal dolore, la terapia occupazionale ecc. sono curati in un'unità ospedaliera specializzata. Parallelamente a una riorganizzazione del sistema sanitario danese dal 2000 al 2011, si è verificato un calo significativo delle amputazioni maggiori per diabetici. Tuttavia, non è stato osservato alcun calo nel gruppo delle amputazioni minori e può darsi che i pazienti vengano ora identificati prima per l'amputazione, evitando così amputazioni maggiori. In conclusione, ad un certo numero di pazienti affetti da ulcera diabetica non può ancora essere offerto altro trattamento che l'amputazione.

È importante sviluppare opzioni terapeutiche complementari per i casi peggiori di ulcere del piede diabetico. L'obiettivo è ottimizzare la guarigione dell'ulcera e ridurre il numero di pazienti amputati.

Nel campo delle ulcere del piede diabetico è in corso una notevole quantità di ricerca cercando di sviluppare metodi di trattamento esistenti e trovando nuove tecniche terapeutiche. La terapia con onde d'urto extracorporee (ESWT) è una nuova opzione promettente per il trattamento delle ulcere. L'ESWT è nota da tempo nel trattamento dei calcoli renali e più recentemente l'ESWT è stata istituita come trattamento per i disturbi del dolore regionale (come la fascite plantare del tallone e l'epicondilite laterale del gomito) e il mancato consolidamento delle fratture delle ossa lunghe. Inoltre, la cardiopatia ischemica e la malattia di Peyronie sono state trattate con ESWT. Alcuni studi mostrano risultati positivi nel trattamento delle ulcere del piede con ESWT.

In fisica, le onde d'urto sono alte fluttuazioni di energia acustica. Quando applicate a un tessuto, le onde d'urto possono stimolare una risposta cellulare anabolica, aumento della perfusione sanguigna e neo-angiogenesi. Le onde d'urto possono inoltre promuovere effetti antinfiammatori e regolazione del dolore. Su scala molecolare, dopo ESWT si osserva una sovraregolazione della segnalazione di TGF-beta1, VEGF, FGF-2 insieme a livelli aumentati di NO e sostanza P nel tessuto. Durante la guarigione delle ferite è stato dimostrato che l'NO induce il rilascio di IGF attraverso la via NF-kappaB. Per quanto riguarda gli effetti antinfiammatori, ESWT riduce l'espressione cellulare di metalloproteasi e interleuchine.

Gli studi clinici che hanno testato l'ESWT dell'ulcera del piede non hanno mostrato effetti collaterali significativi al trattamento con onde d'urto. Questi studi concludono che ESWT è sicuro da usare.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Scopo]

I ricercatori vogliono verificare se l'ESWT a bassa energia può aiutare la guarigione delle ulcere complesse del piede diabetico. L'effetto dell'ESWT sarà valutato misurando le dimensioni della ferita e il numero di guarigioni totali, la percezione del dolore utilizzando una scala analogica visiva. Saranno incluse anche le misure della tensione cutanea dell'ossigeno e del senso del piede.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Ipotesi]

ESWT migliora la guarigione delle ulcere croniche del piede da parte dei pazienti diabetici. In questo studio i ricercatori si aspettano di vedere una più rapida riduzione dell'area della ferita tra i pazienti trattati con ESWT rispetto al gruppo di controllo che riceve solo il trattamento secondo le attuali linee guida cliniche.

La misura dell'esito primario per ESWT è

• Tempo di guarigione delle ferite più breve

Le misure di esito secondarie per ESWT sono

• Riduzione del dolore
• Aumento della perfusione
• Nessun effetto collaterale

[Metodo]

Reclutamento dei pazienti: 6 mesi consecutivi di identificazione e inclusione dei pazienti nella Wound Clinic, Dipartimento di Chirurgia Plastica OUH. Ogni anno vengono indirizzati alla clinica circa 400 pazienti con nuove ulcere. La partecipazione può essere offerta ai pazienti che sono appena stati indirizzati o in precedenza legati alla clinica.

Randomizzazione: i partecipanti verranno randomizzati al gruppo di intervento o al gruppo di controllo utilizzando una tabella generata dal computer che indica l'allocazione.

Gruppo di intervento: ESWT come supplemento al trattamento seguendo le attuali linee guida cliniche.

Gruppo di controllo: trattamento dell'ulcera seguendo le linee guida cliniche.

ESWT: un trattamento totale di 6 volte in un periodo di 3 settimane. Gli intervalli tra ESWT saranno di 3 - 4 giorni. L'ESWT verrà eseguito utilizzando il dispositivo per onde d'urto DUOLITH SD1 T-Top, STORZ MEDICAL AG. Il dispositivo è registrato con marchio CE per l'uso ESWT.

Descrizione del corso di intervento: i partecipanti a questo gruppo avranno 8 consultazioni in un periodo di 7 settimane. 6 volte ESWT seguita da 2 volte follow-up rispettivamente 2 e 4 settimane dopo l'ultima ESWT.

Descrizione del corso di controllo: i partecipanti a questo gruppo avranno 4 consultazioni in un periodo di 7 settimane. Prima consultazione su iscrizione. Seconda, terza e quarta consultazione rispettivamente 3, 5 e 7 settimane dopo l'arruolamento. Queste quattro consultazioni corrispondono alla consultazione del gruppo di intervento numero 1, 6, 7 e 8.

Dati di base: dalla prima consultazione i partecipanti saranno caratterizzati rispetto alle seguenti variabili:

• Sesso
• Età
• Comorbidità (quantificata utilizzando l'indice di Charlson)
• Trattamento medico: antidiabetici, analgesici (i farmaci rilevanti sono FANS, neurolettici e oppioidi), antipertensivi, statine/farmaci per abbassare il colesterolo
• Abitudini al fumo e consumo di alcol
• Indice di massa corporea
• Stato civile, titolo di studio e tipo di professione
• Classificazione dell'ulcera del piede utilizzando il punteggio della ferita dell'Università del Texas
• Biochimica: HbA1c, CRP, leucociti, s-Na, s-K, s-creatinina, s-fosfatasi alcalina, s-lattato deidrogenasi, livelli di s-colesterolo
• Colonizzazione batterica dell'ulcera

I parametri biochimici e i dati del trattamento medico saranno ottenuti dalle cartelle cliniche dei pazienti. Verranno prelevati nuovi campioni di sangue se le cartelle cliniche del paziente non includono i risultati dei test pertinenti - inoltre i risultati non devono avere più di 2 mesi.

I pazienti arruolati nello studio avranno accesso a tutti i trattamenti per l'ulcera normalmente offerti. Informazioni su altre modalità e frequenze di trattamento saranno ottenute dalle cartelle cliniche dei pazienti e dai colloqui con i pazienti.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Gestione dati]

I dati saranno annotati nel sistema online REDCap. I dati saranno conservati fino alla fine dello studio. L'analisi sarà effettuata utilizzando il software Stata.

Lo studio utilizza un solo raccoglitore di dati che inserirà anche i dati in REDCap. Tuttavia, se i dati non sono disponibili o mancano, le misurazioni specifiche saranno escluse dall'analisi. I dati mancanti saranno riportati con i risultati dello studio pubblicati.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Statistiche]

La riduzione percentuale media dell'area dell'ulcera è l'endpoint primario dello studio. Se i dati sono distribuiti normalmente (determinati da probit o logit plot) l'analisi statistica può essere eseguita utilizzando il test t di Student. I dati non distribuiti normalmente possono essere analizzati utilizzando la trasformazione dei dati o statistiche non parametriche (test della somma dei ranghi di Wilcoxon o test U di Mann-Whitney). Altri dati numerici (tensione cutanea di ossigeno, punteggio del dolore, uso di analgesici) possono essere valutati statisticamente allo stesso modo della riduzione dell'area dell'ulcera.

La completa guarigione dell'ulcera è considerata un dato binario di end-point. Le proporzioni di guarigione saranno calcolate e confrontate tra gruppo di intervento e gruppo di controllo - saranno determinati il ​​rapporto di rischio e gli intervalli di confidenza. La significatività dei dati sarà testata utilizzando il test del chi quadrato di Pearson (in alternativa il test esatto di Fisher se il materiale dei dati è piccolo/non si adatta al test del chi). I dati relativi al senso del tatto saranno valutati allo stesso modo.

Il confronto della qualità della vita del paziente nel gruppo di intervento e nel gruppo di controllo si basa sui punteggi medi del questionario.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Potere di studio]

Questo studio dovrebbe essere considerato uno studio pilota. Precedenti studi sul trattamento dell'ulcera ESWT si sono concentrati su popolazioni di studio diverse dalle nostre. Gli investigatori considerano il nostro progetto unico poiché gli investigatori non sono stati in grado di identificare studi precedenti utilizzando un gruppo di controllo di cura standard da confrontare con l'intervento con 6 volte ESWT in 3 settimane.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Fattibilità del progetto]

Il progetto si svolge come anno di ricerca universitaria nel periodo 1/9-2014 - 1/9-2015. La studentessa di medicina Sune Møller Jeppesen è accettata come studente universitario presso la Facoltà di Scienze della salute, Università della Danimarca meridionale. Lo studente universitario lavora sotto la guida del supervisore principale Lars Lund, professore, MD, DMSci. Knud Bonnet Yderstræde, MD, PhD, e Benjamin Schnack Rasmussen, MD, PhD-student, sono co-supervisori del progetto. In primo luogo, il lavoro dello studente universitario comporterà consultazioni ESWT e raccolta dati. Lo studente verrà addestrato nelle tecniche pertinenti necessarie per misurare gli effetti ESWT.

Gli uffici sono disponibili per lo studente universitario presso il Dipartimento di Urologia. La sala di consultazione e i dispositivi per le misurazioni cliniche sono disponibili presso la Wound Clinic, Dipartimento di Chirurgia Plastica OUH. Verrà acquistato il dispositivo Shockwave (vedi informazioni sul budget).

Il progetto sarà registrato presso le autorità competenti, tra cui l'Agenzia danese per la protezione dei dati e il Comitato per l'etica della ricerca sanitaria, Danimarca.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Pubblicazione]

I risultati della sperimentazione saranno applicati per la pubblicazione in una rivista scientifica internazionale. Inoltre i risultati saranno presentati a conferenze scientifiche nei campi di interesse.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Economia]

Gli investigatori cercano finanziamenti per la ricerca da organizzazioni pubbliche e private. Gli investigatori chiedono 120.000 Corone danesi (DKK) per coprire 12 mesi di stipendio da studente universitario e 371.125 DKK per l'acquisto di dispositivi Shockwave. I costi relativi alle strutture per uffici sono 14.500 DKK. Le spese generali del progetto sono pari al 3% dei costi totali. I costi totali del progetto sono 520.794 DKK.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Significato del progetto]

Il progetto mira a valutare gli effetti curativi dell'ESWT. Se l'ESWT può effettivamente migliorare la guarigione delle ulcere complicate del piede diabetico, l'ESWT dovrebbe essere preso in considerazione per l'implementazione nelle linee guida cliniche per il trattamento delle ulcere. Una migliore guarigione dell'ulcera può potenzialmente migliorare la qualità della vita del paziente e diminuire il numero di pazienti diabetici che vengono amputati (o almeno rimandare le amputazioni). Successivamente, possono essere condotte ricerche per perfezionare l'ESWT dell'ulcera.

I comprovati effetti di guarigione dell'ulcera dell'ESWT possono anche ispirare studi futuri per testare gli effetti dell'ESWT nel contesto di altre condizioni cliniche. Forse ESWT può essere utilizzato in diversi contesti in cui sono desiderati effetti rigenerativi e antinfiammatori.