Léčba chronických diabetických vředů nohou rázovou vlnou

[Úvod]

Odhaduje se, že diabetem trpí 5,5 % dánské populace – což odpovídá více než 320 000 osobám. Mezi dánskými diabetickými pacienty je roční výskyt vředů na nohou vyšší než 3 000 a prevalence vyšší než 22 000. Diabetici mají celoživotní riziko vředů na nohou 15 %.

Amputace je možným důsledkem diabetického vředu na noze. 19letá následná studie provedená u nově diagnostikovaných diabetiků ukazuje výskyt amputací 400 na 100 000 trpělivé roky.

Ekonomické náklady spojené s diabetickým vředem na noze se liší podle závažnosti a léčby vředu. V Dánsku byly náklady včetně hospitalizace, ambulantní léčby, domácí péče a dalších sociálních služeb vypočteny na (napsáno v dánských korunách 2009):

• Zhojený vřed nohy bez ischemie: 152 800
• Zhojený vřed nohy s ischemií: 252. 800
• Vřed na nohou s malou amputací: 407 900
• Vřed na nohou s velkou amputací: 597 300

Skupiny zahrnující vředy na nohou s malou nebo velkou amputací tvoří 5 % z celkového počtu diabetických vředů na noze (odpovídá 150 amputacím ročně). Celkové náklady na diabetické vředy na nohou jsou 793 milionů dánských korun.

Vředy na nohou snižují pohyblivost pacientů a kvalitu jejich života. Amputace patří mezi nejobávanější komplikace diabetu a ovlivňuje kvalitu života pacientů stejně jako srdeční selhání a mozková mrtvice.

O léčbu diabetických vředů na nohou se na několika místech Dánska starají multidisciplinární týmy. O metabolickou kontrolu, debridement rány, cévní chirurgii, léčbu infekcí, úlevu od bolesti, ergoterapii atd. se tak stará jedna specializovaná nemocniční jednotka. Paralelně s reorganizací dánského zdravotnického systému v letech 2000 - 2011 došlo k významnému poklesu diabetických velkých amputací. Ve skupině malých amputací však nebyl zaznamenán žádný pokles a je možné, že pacienti jsou nyní k amputaci identifikováni dříve, čímž se vyhneme velkým amputacím. Závěrem lze říci, že řadě pacientů s diabetickým vředem stále nelze nabídnout jinou léčbu než amputaci.

Je důležité vyvinout možnosti doplňkové léčby pro nejhorší případy diabetických vředů na noze. Cílem je optimalizovat hojení vředů a amputovat méně pacientů.

V oblasti diabetických vředů na nohou probíhá značné množství výzkumů, které se snaží vyvinout stávající metody léčby a nalézt nové terapeutické techniky. Extracorporeal shockwave therapy (ESWT) je slibnou novou možností léčby vředů. ESWT je již dlouho známý v léčbě ledvinových kamenů a nedávno byl ESWT zaveden jako léčba regionálních bolestivých poruch (jako je plantární fasciitida paty a laterální epikondylitida lokte) a nesjednocení zlomenin dlouhých kostí. Kromě toho se pomocí ESWT léčí ischemická choroba srdeční a Peyroniesova choroba. Některé studie ukazují pozitivní výsledky při léčbě vředů na nohou pomocí ESWT.

Ve fyzice jsou rázové vlny vysoké kolísání akustické energie. Při aplikaci na tkáň mohou rázové vlny stimulovat anabolickou buněčnou odpověď, zvýšenou perfuzi krve a neoangiogenezi. Rázové vlny mohou dále podporovat protizánětlivé účinky a regulaci bolesti. V molekulárním měřítku je po ESWT pozorována zvýšená regulace TGF-beta1, VEGF, FGF-2 signalizace spolu se zvýšenými hladinami NO a substance P ve tkáni. Během hojení ran bylo prokázáno, že NO indukuje uvolňování IGF prostřednictvím dráhy NF-kappaB. Pokud jde o protizánětlivé účinky, ESWT snižuje buněčnou expresi metaloproteáz a interleukinů.

Klinické studie testující ESWT vředů na nohou neprokázaly žádné významné vedlejší účinky léčby rázovou vlnou. Tyto studie dospěly k závěru, že použití ESWT je bezpečné.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Účel]

Vyšetřovatelé chtějí otestovat, zda nízkoenergetické ESWT může pomoci při hojení komplexních diabetických vředů na nohou. Účinek ESWT bude hodnocen měřením velikosti rány a počtu celkového zhojení, vnímáním bolesti pomocí vizuální analogové stupnice. Zahrnuta budou také měření kožního kyslíkového napětí a pocitu nohou.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Hypotéza]

ESWT zlepšuje hojení chronických vředů na nohou u diabetických pacientů. V této studii výzkumníci očekávají rychlejší zmenšení plochy rány u pacientů léčených ESWT ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostávala pouze léčbu podle současných klinických doporučení.

Primárním měřítkem výsledku pro ESWT je

• Kratší doba hojení ran

Sekundární výsledná opatření pro ESWT jsou

• Snížení bolesti
• Zvýšená perfuze
• Žádné vedlejší účinky

[Metoda]

Nábor pacientů: 6 měsíců po sobě jdoucí identifikace a zařazení pacientů na Ranní kliniku Klinika plastické chirurgie OUH. Každý rok je na kliniku odesláno přibližně 400 pacientů s novými vředy. Pacientům, kteří jsou buď nově doporučeni, nebo mají s klinikou předem vztah, lze nabídnout účast.

Randomizace: Účastníci budou náhodně rozděleni do intervenční skupiny nebo kontrolní skupiny pomocí počítačem generované tabulky označující alokaci.

Intervenční skupina: ESWT jako doplněk léčby podle aktuálních klinických doporučení.

Kontrolní skupina: Léčba vředu podle klinických doporučení.

ESWT: Celkem 6krát ošetření během 3 týdnů. Intervaly mezi ESWT budou 3 - 4 dny. ESWT bude provedeno pomocí zařízení rázové vlny DUOLITH SD1 T-Top, STORZ MEDICAL AG. Zařízení má registrovanou značku CE pro použití ESWT.

Popis intervenčního kurzu: Účastníci této skupiny absolvují 8 konzultací v období 7 týdnů. 6krát ESWT následované 2násobným sledováním 2 a 4 týdny po posledním ESWT.

Popis kontrolního kurzu: Účastníci této skupiny budou mít 4 konzultace v období 7 týdnů. První konzultace po přihlášení. Druhá, třetí a čtvrtá konzultace 3, 5 a 7 týdnů po zápisu. Tyto čtyři konzultace odpovídají konzultaci intervenční skupiny číslo 1, 6, 7 a 8.

Základní údaje: Při první konzultaci budou účastníci charakterizováni s ohledem na následující proměnné:

• Sex
• Stáří
• Komorbidita (kvantifikovaná pomocí Charlsonova indexu)
• Medikamentózní léčba: antidiabetika, analgetika (relevantní léky jsou NSAID, neuroleptika a opioidy), antihypertenziva, statiny / léky na snížení cholesterolu
• Kouření a konzumace alkoholu
• Index tělesné hmotnosti
• Rodinný stav, úroveň vzdělání a druh profese
• Klasifikace vředu na nohou pomocí skóre ran na University of Texas
• Biochemie: HbA1c, CRP, leukocyty, s-Na, s-K, s-kreatinin, s-alkalická fosfatáza, s-laktátdehydrogenáza, hladiny s-cholesterolu
• Bakteriální kolonizace vředu

Biochemické parametry a údaje o léčbě budou získány ze záznamů pacientů. Nové vzorky krve budou odebrány, pokud záznamy o pacientech neobsahují relevantní výsledky testů – navíc výsledky nesmí být starší než 2 měsíce.

Pacienti zařazení do studie budou mít přístup ke všem obvykle nabízeným léčbě vředů. Informace o dalších léčebných modalitách a frekvencích budou získány z pacientských záznamů účastníků az rozhovorů s pacienty.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Zpracování dat]

Údaje budou zaznamenány v online systému REDCap. Data budou uložena do konce studie. Analýza bude provedena pomocí softwaru Stata.

Studie používá pouze jeden sběrač dat, který bude také vkládat data do REDCap. Pokud však data nejsou k dispozici nebo chybí, budou konkrétní měření z analýzy vyloučena. Chybějící údaje budou hlášeny s publikovanými výsledky studie.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Statistika]

Průměrné procentuální snížení plochy vředu je primárním koncovým bodem studie. Pokud jsou data normálně rozložena (určeno probitovým nebo logitovým grafem), lze provést statistickou analýzu pomocí Studentova t-testu. Nenormálně distribuovaná data lze analyzovat pomocí transformace dat nebo neparametrických statistik (Wilcoxonův rank sum test nebo Mann-Whitney U-test). Ostatní číselné údaje (tenze kyslíku v kůži, hodnocení bolesti, použití analgetik) lze statisticky vyhodnotit stejným způsobem jako zmenšení plochy vředu.

Úplné zhojení vředu je považováno za binární koncová data. Budou vypočteny podíly hojení a porovnány mezi intervenční a kontrolní skupinou - bude stanoven poměr rizika a intervaly spolehlivosti. Významnost dat bude testována pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu (alternativně Fisherův přesný test, pokud je datový materiál malý / nevyhovuje chi-testu). Stejným způsobem budou vyhodnocena data o dotyku.

Srovnání kvality života pacientů v intervenční a kontrolní skupině je založeno na průměrných skóre dotazníku.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Studijní síla]

Tato studie by měla být považována za pilotní studii. Dřívější studie zkoumající léčbu vředů ESWT se zaměřují na studijní populace, které se liší od našich. Výzkumníci považují náš návrh za jedinečný, protože vyšetřovatelé nebyli schopni identifikovat dřívější studie používající kontrolní skupinu se standardní péčí pro srovnání s intervencí s 6násobkem ESWT za 3 týdny.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Proveditelnost projektu]

Projekt je realizován jako pregraduální výzkumný rok v období 1. 9.-2014 - 1.9.2015. Studentka medicíny Sune Møller Jeppesen je přijata jako vysokoškolská studentka Fakulty zdravotnických věd University of Southern Denmark. Pregraduální student pracuje pod vedením hlavního školitele Larse Lunda, profesora, MD, DMSci. Knud Bonnet Yderstræde, MD, PhD, a Benjamin Schnack Rasmussen, MD, doktorand, jsou spoluškoliteli projektu. Práce pregraduálního studenta bude zahrnovat především konzultace ESWT a sběr dat. Student bude proškolen v příslušných technikách potřebných pro měření účinků ESWT.

Kancelářské prostory jsou pro vysokoškoláka k dispozici na Urologické klinice. Poradna a přístroje pro klinická měření jsou k dispozici na Ranní klinice Klinika plastické chirurgie OUH. Bude zakoupeno zařízení Shockwave (viz informace o rozpočtu).

Projekt bude registrován u příslušných úřadů včetně Dánské agentury pro ochranu údajů a Výboru pro etiku zdravotnického výzkumu v Dánsku.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Vydání]

Výsledky pokusů budou použity pro publikování v mezinárodním vědeckém časopise. Dále budou výsledky prezentovány na vědeckých konferencích v rámci zájmových oborů.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Ekonomika]

Vyšetřovatelé hledají financování výzkumu od soukromých a veřejných organizací. Vyšetřovatelé žádají o 120 000 Dánská koruna (DKK) na pokrytí 12měsíčního platu vysokoškoláků a 371,125 DKK na nákup zařízení rázové vlny. Náklady na kancelářské prostory jsou 14.500,- DKK. Režie projektu činí 3 % z celkových nákladů. Celkové náklady projektu jsou 520,794 DKK.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ------------

[Význam projektu]

Cílem projektu je zhodnotit léčebné účinky ESWT. Pokud ESWT může účinně zlepšit hojení komplikovaných vředů diabetické nohy, mělo by se zvážit zavedení ESWT do klinických doporučení pro léčbu vředů. Lepší hojení vředů může potenciálně zlepšit kvalitu života pacienta a snížit počet pacientů s diabetem, kteří jsou amputováni (nebo alespoň odložit amputace). Později může být proveden výzkum ke zpřesnění vředového ESWT.

Prokázané účinky ESWT na hojení vředů mohou také inspirovat budoucí studie k testování účinků ESWT v kontextu jiných klinických stavů. ESWT lze případně použít v několika prostředích, kde jsou požadovány regenerační a protizánětlivé účinky.