Pembrolizumab (MK-3475) u pacjentów z nawracającym glejakiem złośliwym z fenotypem hipermutatora

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie glejaka złośliwego przez instytucję rejestrującą:

  • Guzy stopnia IV wg WHO (GBM lub jego warianty)
  • Gwiaździak anaplastyczny stopnia III WHO lub guzy skąpodrzewia lub
  • Glejaki stopnia II według WHO, jeśli MRI wykazuje wzmocnienie kontrastowe
• Nawrót nowotworu po wcześniejszym leczeniu, które musiało obejmować co najmniej radioterapię i jedną cytotoksyczną chemioterapię. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych nawrotów lub linii leczenia.

• Wcześniej uzyskana próbka guza wykazuje fenotyp hipermutatora. Dla celów tego badania fenotyp hipermutatora definiuje się jako guzy zawierające 30 mutacji (niesynonimiczne mutacje somatyczne lub indel) wykryte przez MSK-IMPACT lub porównywalne sekwencjonowanie nowej generacji przeprowadzone w środowisku CLIA. Pod warunkiem zatwierdzenia przez głównego badacza MSK, pacjenci z mniej niż 30 mutacjami mogą się kwalifikować, jeśli wykazują mutację w genie naprawy niedopasowania lub inne mutacje w genach, o których wiadomo, że są związane z fenotypami hipermutatorów lub niestabilnością mikrosatelitarną, w tym między innymi MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD, jak określono za pomocą zwalidowanych metod lub jeśli występuje niestabilność mikrosatelitarna, co określono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub innych zwalidowanych metod.

  *Uwaga: Test MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling for Actionable Cancer Targets) to profilowanie genomowe nowej generacji przeprowadzane na tkance nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) w laboratorium usługi diagnostyki molekularnej z certyfikatem CLIA. IMPACT zapewnia pełne pokrycie egzonów 410 genów związanych z rakiem i może wykrywać substytucje zasad, małe indele, zmiany liczby kopii i rearanżacje wybranych genów. W niektórych przypadkach mogą być wymagane dodatkowe testy, takie jak sekwencjonowanie Sangera lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH), aby potwierdzić określone wyniki wykryte w teście IMPACT. Pacjenci w MSK będą mieli ten test w celu określenia uprawnień. Można rozważyć użycie innych zwalidowanych technik sekwencjonowania nowej generacji w celu zakwalifikowania się, pod warunkiem, że są one wykonywane w laboratorium z certyfikatem CLIA i są zatwierdzone przez głównego badacza MSK.

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Konieczna jest przerwa ≥ 12 tygodni od zakończenia wcześniejszej radioterapii, chyba że: i) histopatologiczne potwierdzenie nawrotu guza lub ii) nowe wzmocnienie w MRI poza polem radioterapii
• Odstęp ≥ 4 tygodnie po ostatnim podaniu jakiegokolwiek badanego leku lub jakiegokolwiek innego leczenia przed pierwszą dawką pembrolizumabu
• Musi nastąpić powrót do zdrowia (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia. Uwaga: Chirurgiczna resekcja guza nawracającego przed włączeniem jest dozwolona.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70

• Wykazać odpowiednią funkcję narządu zgodnie z poniższym opisem. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN
  • Albumina >2,5 mg/dl
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku (odnośnik Sekcja 9.7.2). Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby wymagające wzrastających lub przewlekle ponadfizjologicznych dawek kortykosteroidów (> 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu) w celu opanowania choroby w momencie rejestracji
• Wcześniejsze lub obecne leczenie lekiem anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności, w tym ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj.

z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Nie można poddać się rezonansowi magnetycznemu mózgu (tj. rozrusznik serca lub inne przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Wcześniej był leczony bewacizumabem