Pembrolizumabe (MK-3475) em pacientes com glioma maligno recorrente com fenótipo hipermutador

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de glioma maligno pela instituição de inscrição:

  • Tumores grau IV da OMS (GBM ou suas variantes)
  • Astrocitoma anaplásico grau III da OMS ou tumores oligodendrogliais ou
  • Gliomas de grau II da OMS, se a ressonância magnética mostrar realce de contraste
• Recorrência do tumor após tratamento prévio, que deve ter incluído pelo menos radioterapia e uma quimioterapia citotóxica. Não há limite para o número de recorrências anteriores ou linhas de tratamento.

• A amostra de tumor obtida anteriormente exibe um fenótipo hipermutador. Para os fins deste estudo, um fenótipo hipermutador é definido como tumores que abrigam 30 mutações (ponto somático não sinônimo ou mutações indel) detectadas pelo MSK-IMPACT ou sequenciamento de próxima geração comparável realizado em um ambiente CLIA. Dependendo da aprovação do investigador principal do MSK, os pacientes com menos de 30 mutações podem ser elegíveis se apresentarem uma mutação em um gene de reparo incompatível ou outras mutações em genes conhecidos por estarem associados a fenótipos hipermutadores ou instabilidade de microssatélites, incluindo, entre outros, MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD conforme determinado por métodos validados, ou se houver instabilidade de microssatélite, conforme identificado por reação em cadeia da polimerase (PCR) ou outros métodos validados.

  *Observação: O ensaio MSK-IMPACT (Perfil de Mutação Integrado para Alvos de Câncer Acionáveis) é um perfil genômico de próxima geração realizado em tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um laboratório do Serviço de Diagnóstico Molecular certificado pela CLIA. O IMPACT fornece cobertura completa de exon de 410 genes relacionados ao câncer e pode detectar substituições de bases, pequenos indels, alterações no número de cópias e rearranjos de genes selecionados. Em alguns casos, podem ser necessários ensaios adicionais, como a sequenciação de Sanger ou a hibridização in situ fluorescente (FISH), para confirmar os resultados específicos detetados no IMPACT. Os pacientes no MSK terão este ensaio para determinar a elegibilidade. O uso de outras técnicas de sequenciamento de próxima geração validadas para elegibilidade pode ser considerado, desde que sejam realizadas em um laboratório certificado pela CLIA e aprovadas pelo investigador principal do MSK.

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Um intervalo de ≥ 12 semanas a partir do final da radioterapia anterior é necessário, a menos que haja: i) confirmação histopatológica de tumor recorrente ou ii) novo realce na ressonância magnética fora do campo de tratamento com radiação
• Um intervalo de ≥ 4 semanas após a última administração de qualquer agente experimental ou qualquer outro tratamento antes da primeira dose de pembrolizumabe
• Deve ter se recuperado (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos de qualquer tratamento anterior. Nota: A ressecção cirúrgica para tumor recorrente antes da inscrição é permitida.
• Status de desempenho de Karnofsky de ≥ 70

• Demonstrar a função adequada do órgão conforme abaixo. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥ 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN
  • Albumina >2,5 mg/dL
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (Seção de referência 9.7.2). Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• Indivíduos que necessitam de doses suprafisiológicas crescentes ou crônicas de corticosteróides (> 10 mg/d de prednisona equivalente) para controle da doença no momento do registro
• Tratamento anterior ou atual com um agente anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência, incluindo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS)
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja,

com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Incapaz de passar por ressonância magnética do cérebro (ou seja, marca-passo ou qualquer outra contra-indicação para exames de ressonância magnética).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Já recebeu tratamento anterior com bevacizumabe